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Oct 22, 2023

Effets différentiels du microbiome parodontal sur l'induction du facteur rhumatoïde au cours de la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde

Rapports scientifiques volume 12,

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 19636 (2022) Citer cet article

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L'association entre l'exposition aux bactéries parodontales et le développement d'auto-anticorps liés à la polyarthrite rhumatoïde (PR) a été largement acceptée ; cependant, la relation causale directe entre les bactéries parodontales et le facteur rhumatoïde (FR) n'est actuellement pas entièrement comprise. Nous avons cherché à savoir si les bactéries parodontales pouvaient affecter le statut RF. Les patients atteints de PR préclinique, d'apparition récente ou chronique ont subi un examen parodontal et une étude du microbiome sous-gingival via le séquençage de l'ARNr 16S. Le degré d'arthrite et l'induction RF ont été examinés chez des souris atteintes d'arthrite induite par le collagène (CIA) qui ont été inoculées par voie orale avec différentes espèces de bactéries parodontales. Par la suite, une analyse de séquençage d'ARN unicellulaire des cellules spléniques de souris a été effectuée. Les patients atteints de PR préclinique ont montré une abondance accrue de la famille des Porphyromonadacae dans le microbiome sous-gingival par rapport à ceux atteints de PR d'apparition récente ou chronique, malgré une gravité de parodontite comparable entre eux. Notamment, une communauté microbienne sous-gingivale distincte a été trouvée entre les patients avec un RF hautement positif et ceux avec un RF négatif ou faiblement positif (p = 0,022). Les infections buccales par les agents pathogènes parodontaux P. gingivalis et Treponema denticola chez les souris CIA ont également amélioré le score d'arthrite, mais ont entraîné différents niveaux d'induction RF. Les gènes liés à la signalisation des récepteurs des lymphocytes B, à la prolifération, à l'activation et à la différenciation des lymphocytes B, ainsi qu'à la costimulation des lymphocytes T CD4 + et à la production de cytokines ont été impliqués dans l'induction différentielle du RF chez des souris exposées à différentes bactéries. En résumé, le microbiome parodontal pourrait façonner le statut RF en affectant la réponse immunitaire humorale au cours de la pathogenèse de la PR.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune complexe, résultant d'interactions entre le patrimoine génétique des patients et des déclencheurs environnementaux. La parodontite est considérée comme un déclencheur environnemental de la polyarthrite rhumatoïde, et P. gingivalis, un agent pathogène parodontal majeur, peut entraîner des réponses auto-immunes et le développement de l'arthrite1. L'infection orale à P. gingivalis a induit une parodontite et une arthrite auto-immune dans des modèles animaux expérimentaux2,3. Les rats Lewis exposés à P. gingivalis, et non ceux exposés au gel témoin, ont développé une inflammation et une destruction des articulations2. Une étude précédente de notre groupe a révélé que les souris atteintes d'arthrite induite par le collagène (CIA) infectées par P. gingivalis présentaient une arthrite plus sévère que les souris CIA non infectées, combinées à une plus grande citrullination des protéines dans les articulations3. Notre groupe a également découvert dans une étude ultérieure que l'interruption de l'infection orale à P. gingivalis par des anticorps anti-fimbriae récupérait l'augmentation de l'arthrite auto-immune par infection à P. gingivalis4. Ces résultats indiquent que la parodontite et P. gingivalis jouent un rôle important dans la pathogenèse de la PR.

La parodontite est répandue chez les patients atteints de PR établie ; cependant, il est déjà présent chez les patients atteints de PR précoce ou préclinique, montrant une pathogenèse plus fréquente et plus avancée que les témoins5,6,7,8. Scher et ses collègues ont constaté que le microbiote sous-gingival des patients atteints de PR précoce est distinct de celui des témoins, bien que les déviations du microbiote dépendent de la présence et de la gravité de la parodontite9. En revanche, un microbiote sous-gingival distinct a été trouvé chez des patients atteints de PR en bonne santé parodontale par rapport à ceux des témoins, indiquant ainsi que les changements sont spécifiques à la PR10. Une étude récente a démontré une altération du microbiote sous-gingival avec une abondance accrue de P. gingivalis dans les sites parodontaux sains et malades des individus positifs aux anticorps anti-protéine citrullinée (ACPA) à risque de RA11. Pris ensemble, ces éléments suggèrent que les modifications du microbiote parodontal précèdent l'apparition de la PR, quelle que soit la gravité de la parodontite.

Les auto-anticorps liés à la PR, tels que le facteur rhumatoïde (FR) et l'ACPA, apparaissent dans le corps avant l'apparition de la PR12,13,14. Il a été rapporté que les titres de RF et d'ACPA augmentaient considérablement au cours de la phase préclinique13,14. De plus, les anticorps sériques contre P. gingivalis ont augmenté pendant la phase préclinique de l'arthrite et se sont stabilisés après le diagnostic de PR15. Par conséquent, une association entre l'exposition aux bactéries parodontales et le développement d'auto-anticorps anti-RA peut être suggérée. Cependant, par rapport à des mécanismes bien étudiés comme dans le cas de l'association entre les pathogènes parodontaux et les ACPA1,10,16,17, le rôle des pathogènes parodontaux dans le statut RF n'est pas entièrement compris dans la PR. Certaines études ont montré une relation positive entre les bactéries parodontales et la RF, alors que d'autres ne l'ont pas fait18,19. Ces résultats contradictoires pourraient provenir des limites de ces études, soit en étudiant uniquement de petits échantillons de bactéries, soit en n'utilisant pas de techniques de séquençage à haut débit pour mesurer la charge bactérienne.

Dans cette étude, nous avons étudié le microbiome sous-gingival chez les patients atteints de PR préclinique (pré-PR), de PR d'apparition récente (NORA) et de PR chronique sur la base du séquençage métagénomique (ainsi que de leur statut de parodontite). Nous avons ensuite comparé le microbiome sous-gingival en fonction de chaque statut RF pour explorer l'association entre les bactéries parodontales et RF. De plus, des expériences sur des modèles murins et des analyses de séquençage d'ARN unicellulaire ont été réalisées pour confirmer le lien de causalité potentiel entre l'infection bactérienne parodontale et l'induction RF.

Le protocole d'étude a été approuvé par le comité d'examen institutionnel de l'hôpital St. Mary de Séoul, Université catholique de Corée (numéro d'approbation : KC15RISI0612) et toutes les recherches ont été effectuées conformément aux directives et réglementations en vigueur. Les sujets de l'étude provenaient du centre de rhumatologie de l'hôpital St. Mary de Séoul. Les patients atteints de pré-PR, de NORA et de PR chronique ont été inscrits consécutivement après avoir obtenu le consentement éclairé écrit de chacun des sujets. La pré-PR était définie si les sujets avaient une FR et/ou une ACPA positive, mais l'examen physique et l'échographie musculo-squelettique n'ont pas montré de signe de synovite définitive. Les patients atteints de NORA et de PR chronique étaient ceux qui répondaient aux critères de classification de la PR de l'American College of Rheumatology et de la Ligue européenne contre le rhumatisme au moment du diagnostic20 : les patients atteints de NORA avaient une durée de la maladie inférieure à 6 mois, tandis que les patients atteints de PR chronique avaient la maladie depuis plus de 6 mois. Les critères d'exclusion comprenaient l'utilisation d'antibiotiques dans les 3 mois, ainsi que toute condition médicale nécessitant l'utilisation d'antibiotiques. L'analyse du microbiome a été réalisée chez les patients qui ont accepté le prélèvement de plaque sous-gingivale. Les caractéristiques de la population à l'étude ayant subi un examen parodontal et une analyse du microbiome sous-gingival sont décrites dans les tableaux supplémentaires S1 et S2, respectivement.

La profondeur de sondage parodontal (PPD) a été mesurée chez les participants à cette étude en insérant la sonde parodontale dans l'espace entre la surface de la dent et la gencive. La distance entre la marge gingivale libre et la base du sillon gingival a été définie comme le PPD. Des échantillons de plaque sous-gingivale ont été prélevés sur les sites interproximaux les plus profonds à l'aide d'une curette parodontale. Les échantillons ont été placés dans un microtube et congelés et stockés à -80 ℃ jusqu'à une analyse plus approfondie.

L'ADN génomique bactérien a été extrait des échantillons de plaque. Le séquençage a ciblé la région V3-V4 du gène de l'ARNr 16S à partir de l'ADN extrait. Le gène 16S a été amplifié à l'aide de l'amorce sens 341F (5′-TCGTCGGCAGCGTC-AGATGTGTATAAGAGACAG-CCTACGGGNGGCWGCAG-3′; la séquence soulignée indique l'amorce de la région cible) et de l'amorce inverse 805R (5′-GTCTCGTGGGCTCGG-AGATGTGTATAAGAGACAG-GACTACHVGGGTATCTAATCC-3′). Ensuite, une amplification secondaire pour attacher le code-barres Illumina NexTera a été réalisée avec une amorce directe i5 (5'-AATGATACGGCGACCACCGAGATCTACAC-XXXXXXXX-TCGTCGGCAGCGTC-3' ; X indique la région du code-barres) et une amorce inverse i7 (5'-CAAGCAGAAGACGGCATACGAGAT-XXXXXXXX-GTCTCGTGGGCTCGG-3'). Le produit de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) a été confirmé et visualisé à l'aide d'un système Gel Doc (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) sur une électrophorèse sur gel d'agarose à 1%. Les produits amplifiés ont été purifiés par CleanPCR (CleanNA, Waddinxveen, Pays-Bas). Des concentrations égales de produits purifiés ont été regroupées et de courts fragments (produits non cibles) ont été éliminés avec CleanPCR (CleanNA). La qualité et la taille du produit ont été évaluées sur un Bioanalyzer 2100 (Agilent, Palo Alto, CA, USA) à l'aide d'une puce DNA 7500. Les amplicons mixtes ont été regroupés et le séquençage a été effectué à ChunLab, Inc. (Séoul, Corée), en utilisant la méthode appariée (250 bp x2) avec un système de séquençage Illumina MiSeq (Illumina, San Diego, CA, USA) selon les instructions du fabricant.

Le traitement des séquences brutes de gènes d'ARNr 16S commence par le filtrage des séquences de faible qualité à l'aide du Trimmomatic 0.32. Après un filtrage de qualité, deux séquences représentant chaque extrémité du même amplicon PCR ont été fusionnées à l'aide de PANDAseq. Les amorces ont été coupées à l'aide du programme interne de ChunLab. Les séquences ont été débruitées à l'aide de DUDE-Seq, et des séquences identiques ont été dérépliquées à cette étape pour réduire le temps de calcul. Les séquences débruitées et dérépliquées ont ensuite été soumises à une attribution taxonomique. Nous avons utilisé le programme USEARCH (8.1.1861_i86linux32) pour rechercher et calculer les similarités de séquence des lectures de séquençage de nouvelle génération (NGS) par rapport à la base de données EzBioCloud 16S. Une similarité 16S de 97 % a été utilisée comme seuil pour l'identification au niveau de l'espèce. Les lectures restantes ont été vérifiées pour les chimères à l'aide du programme UCHIME et de la base de données d'ARNr 16S non chimérique d'EzBioCloud. Les données de séquence ont ensuite été regroupées à l'aide de CD-HIT et UCLUST.

Des souris mâles DBA/1J âgées de 5 semaines ont été achetées chez OrientBio (Seongnam, Corée). Les souris ont été maintenues dans des conditions exemptes d'agents pathogènes à l'Université catholique de Corée. Toutes les procédures expérimentales ont été effectuées conformément à la Loi sur le bien-être des animaux de laboratoire, le Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire et les lignes directrices et politiques pour les expériences sur les rongeurs fournies par le Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'Université catholique de Corée (Numéro d'approbation : 2020-0011-01).

Pour induire une arthrite auto-immune, des souris DBA/1J ont été immunisées avec du collagène de type II (Chondrex, Redmond, WA, USA) émulsifié dans de l'adjuvant complet de Freund (Chondrex). Vingt et un jours après la première immunisation, un rappel de collagène de type II (Chondrex), émulsionné dans de l'adjuvant incomplet de Freund (Chondrex), a été injecté par voie intradermique aux souris. Le développement de l'arthrite a été évalué deux à trois fois par semaine. Le score d'arthrite de chaque patte a été gradué entre 0 et 4 selon le degré d'inflammation : 0 = aucun signe d'érythème et de gonflement ; 1 = gonflement léger confiné aux tarsiens ou à l'articulation de la cheville ; 2 = léger gonflement s'étendant de la cheville aux tarsiens ; 3 = tuméfaction modérée s'étendant de la cheville aux articulations métatarsiennes ; 4 = gonflement sévère englobant la cheville, le pied et les doigts, ou ankylose du membre21. Le score d'arthrite total était la somme de chaque score d'arthrite des quatre pattes.

La souche de Porphyromonas gingivalis American Type Culture Collection (ATCC) 33277 et la souche de T. denticola ATCC 35405 ont été achetées auprès de l'ATCC (Manassas, VA, USA). Les bactéries ont été cultivées dans un environnement anaérobie à 37°C (BD GasPak TM 150 System ; BD, Franklin Lakes, NJ, USA).

Les souris ont été inoculées avec 1 × 109 unités formant colonies de P. gingivalis ou T. denticola en suspension dans 30 μL de solution saline tamponnée au phosphate (PBS) avec 2% de carboxyméthylcellulose (Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA) ou, pour le contrôle, 30 μL de PBS avec 2% de carboxyméthylcellulose (Sigma-Aldrich) seul3. Ensuite, des gels contenant des bactéries ou des gels témoins ont été directement inoculés dans la cavité buccale de souris 3 fois par semaine pendant 3 semaines, à partir de 14 jours avant la première immunisation. Cela a été fait lors de l'établissement du modèle de la CIA. Notre groupe a précédemment confirmé l'induction d'une parodontite après inoculation orale avec des bactéries parodontales dans le même contexte4.

Les concentrations de facteur rhumatoïde (RF) et d'anticorps anti-protéine citrullinée (ACPA) ont été mesurées dans le sérum de souris à l'aide d'un kit ELISA RF-IgM de souris (MyBioSource, San Diego, CA, USA) et d'un kit ELISA ACPA de souris (MyBioSource), respectivement.

Les souris ont été sacrifiées pour obtenir des splénocytes. Les rates de souris ont été récoltées et les splénocytes ont été isolés en filtrant la purée de rate à travers un tamis cellulaire de 40 um dans un milieu RPMI glacé. Les globules rouges ont été lysés par addition de tampon de lyse Gibco™ ACK pendant 10 minutes. Les cellules restantes ont été centrifugées à 1 500 tr/min pendant 5 minutes à 4 °C et le surnageant a été éliminé. Les splénocytes ont été lavés une fois de plus et remis en suspension à une concentration de 1 × 107 cellules/mL pour effectuer une analyse unicellulaire.

Conformément aux recommandations du fabricant, la capture de cellule unique et la synthèse d'ADNc ont été réalisées à l'aide du système d'analyse de cellule unique DB Rhapsody. Les bibliothèques ont été exécutées plusieurs fois sur un Illumina Next-Seq pour le séquençage. Nous avons utilisé R pour effectuer un regroupement non supervisé de cellules avec les données du package Seurat de séquençage SC version 3.2.322. Les gènes avec une expression dans moins de trois cellules ont été filtrés. Nous avons traité des cellules avec > 200 ou < 2 500 gènes exprimés, < 25 % de gènes mitochondriaux et < 20 000 UMI par cellule23. Ensuite, le coefficient de variation des gènes a été calculé par l'arithmétique de Seurat. Nous avons identifié 2000 gènes très variables de chaque échantillon en utilisant la méthode « vst » à Seurat, nous permettant ainsi d'aligner les cellules provenant de différents échantillons. Pour la réduction de la dimensionnalité de toutes les données, une analyse des coordonnées principales (PCoA) a été effectuée sur la base des 2000 premiers gènes les plus modifiables. Un graphe des k plus proches voisins a été construit en utilisant les distances euclidiennes dans l'espace des 10 premières composantes principales significatives. Les cellules ont été regroupées dans une image à l'aide de l'algorithme d'optimisation de la modularité de Louvain. Ensuite, les résultats finaux du regroupement non supervisé ont été visualisés via une analyse d'incorporation de voisins stochastiques à distribution t (tSNE).

Nous avons sélectionné des gènes régulés positivement et négativement dans chaque groupe. Ceux-ci étaient en relation avec les autres clusters sur la base du test de somme des rangs de Wilcoxon dans l'implémentation de Seurat, avec un changement de facteur > 0,25 par rapport aux autres clusters et ap <0,05 (eTable 1 en annexe). Les gènes hautement différentiellement exprimés (DEG) dans chaque groupe ont été calculés afin qu'ils puissent être annotés manuellement avec leurs identités cellulaires respectives. Les identités ont été confirmées à l'aide de scCATCH pour une annotation automatisée basée sur des références24.

Le regroupement K-means a été effectué sur des comptages de lecture stabilisés par variance afin de construire une carte thermique (ensemble de gènes sélectionnés avec des gènes variables) dans l'option R. K-mean et la distance de regroupement euclidienne de la ligne et de la colonne ont été appliquées ensemble avec la fonction pheatmap. Nous avons annoté les gènes attribués des clusters résultants à l'aide d'une analyse d'ontologie des gènes à l'aide du système de classification PANTHER (Protein Analysis Through Evolutionary Relationships) (http://geneontology.org)25.

La PPD et l'abondance relative taxonomique ont été comparées entre différents groupes de patients à l'aide du test de somme des rangs de Wilcoxon ou du test de Kruskal-Wallis. L'analyse en coordonnées principales (PCoA) des distances UniFrac et le test PERMANOVA ont été réalisés pour comparer la communauté microbienne dans chaque groupe (diversité bêta). Les taxons différentiellement présents ont été sélectionnés à l'aide de la taille d'effet de l'analyse discriminante linéaire (LEfSe). Les scores d'arthrite et les niveaux de RF et d'ACPA dans les groupes de souris CIA ont été comparés à l'aide d'un test t non apparié. Des analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de GraphPad Prism version 5 (GraphPad Software, San Diego, Californie, États-Unis) et du logiciel Web EzBioCloud (https://www.ezbiocloud.net).

Des mesures de PPD ont été effectuées chez 18 patients atteints de pré-PR, 18 patients atteints de NORA et 49 patients atteints de PR chronique. La PPD ne différait pas entre les patients atteints de pré-PR, de NORA et de PR chronique (médiane de 5, 5, 6 et 6 mm, respectivement ; p = 0, 525, test de Kruskal-Wallis, Fig. 1A), tous présentant un degré similaire de parodontite. Ensuite, nous avons examiné la prévalence de la parodontite chez les patients atteints de pré-PR par rapport à celle des témoins. Les sujets témoins qui n'avaient pas de PR ont été appariés pour l'âge, le sexe et l'indice de masse corporelle ; ils ont également été appariés en fonction de la présence de diabète ou d'hypertension et du statut tabagique. Ces données ont été extraites de la base de données de l'enquête nationale coréenne sur la santé et la nutrition. Par rapport aux 72 sujets témoins appariés, les patients atteints de pré-PR étaient plus susceptibles d'avoir une parodontite : 44,4 % et 50 % des patients atteints de pré-PR avaient un PPD de 4 à 5 mm et un PPD de ≥ 6 mm, respectivement, tandis que 19,4 % et 4,2 % des sujets témoins avaient un PPD de 4 à 5 mm et un PPD de ≥ 6 mm, respectivement (p <0,001, test exact de Fisher, Supplément ary Fig. S1). En résumé, les patients atteints de pré-PR avaient plus fréquemment une parodontite que les témoins ; de plus, le degré de parodontite chez les patients pré-PR était similaire à celui des patients atteints de PR établie.

Parodontite et microbiome sous-gingival chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde préclinique (pré-PR), de PR d'apparition récente (NORA) et de PR chronique. (A) Comparaison de la profondeur de sondage parodontal (PPD) chez les patients atteints de PR pré-PR, NORA et PR chronique (ns : non significatif, test de Kruskal-Wallis). (B) La diversité bêta du microbiome sous-gingival entre différents statuts de PR est représentée par l'analyse des coordonnées principales (PCoA) à l'aide de la matrice de distance UniFrac (p = 0,388, PERMANOVA). (C) Comparaison de la composition microbienne sous-gingivale au niveau du phylum chez les patients atteints de PR pré-PR, NORA et PR chronique (test de Kruskal-Wallis). (D) L'analyse de la taille de l'effet de l'analyse discriminante linéaire (LEfSe) identifie les taxons différentiellement abondants chez les patients atteints de pré-RA, de NORA et de PR chronique. Les barres rouges et une barre bleue indiquent les taxons abondants dans les groupes pré-PR et PR chronique, respectivement.

Le microbiome sous-gingival a été étudié chez cinq patients atteints de pré-PR, deux patients atteints de NORA et trois patients atteints de PR chronique. Comme le montre le tableau supplémentaire S2, ils étaient tous non-fumeurs et présentaient une positivité ACPA élevée ; cependant, ils avaient des degrés variables de titres RF. Les communautés microbiennes sous-gingivales ne différaient pas significativement entre les groupes de PR selon les distances PCoA ou UniFrac (p = 0,388, PERMANOVA, Fig. 1B). L'abondance relative des taxons au niveau du phylum n'était pas significativement différente entre les groupes RA (tous p> 0, 1, test de Kruskal-Wallis, Fig. 1C). Lors de l'inclusion de tous les niveaux taxonomiques, des taxons différentiellement abondants chez les patients atteints de pré-PR, de NORA et de PR chronique ont été identifiés à l'aide de l'analyse LEfSe (Fig. 1D). La famille de bactéries Porphyromonadaceae ainsi que l'espèce Saccharimonas ont été enrichies chez les patients atteints de pré-PR, tandis que Streptococcus anginosus n'a été enrichie que chez les patients atteints de PR chronique.

Les patients atteints de PR pré-PR, NORA et de PR chronique ont été divisés en deux groupes en fonction de leurs titres RF : un groupe RF négatif ou faible et un groupe RF élevé. Bien que la sévérité de la parodontite et le PPD ne diffèrent pas entre les patients avec RF négatif ou faible et ceux avec RF élevé (Fig. 2A), la composition microbienne sous-gingivale était significativement différente entre ces groupes. La PCoA des distances UniFrac a révélé le regroupement des communautés microbiennes en fonction du statut RF (p = 0,022, PERMANOVA, Fig. 2B). La comparaison de l'abondance relative taxonomique au niveau du phylum a montré que les fusobactéries, les saccharibactéries (anciennement TM7) et les spirochètes étaient significativement abondants chez les patients avec un RF élevé par rapport à ceux chez les patients avec un RF négatif ou faible (p = 0, 047, p = 0, 028 et p = 0, 009, respectivement, test de somme de Wilcoxon, figure 2C). Les analyses LEfSe à tous les niveaux taxonomiques ont montré 43 taxons différentiellement abondants entre les patients avec un RF négatif ou faible et les patients avec un RF élevé (Fig. 2D). Plus précisément, les phylums Fusobacteria, Saccharibacteria et Spirochaetes, familles Saccharimonas, Porphyromonadaceae et Spirochaetaceae ont été enrichis dans le groupe RF élevé.

Parodontite et microbiome sous-gingival selon le statut du facteur rhumatoïde (FR). (A) Comparaison de la PPD entre les patients avec un RF négatif ou faible et les patients avec un RF élevé (ns : non significatif, test de somme des rangs de Wilcoxon). (B) La diversité bêta du microbiome sous-gingival entre différents statuts RF est représentée par le tracé PCoA à l'aide de la matrice de distance UniFrac (p = 0,022, PERMANOVA). Les données provenaient des mêmes 10 patients qui ont subi une analyse du microbiome sous-gingival. (C) Comparaison de la composition microbienne sous-gingivale au niveau du phylum entre les patients avec un RF négatif ou faible et les patients avec un RF élevé (*p <0,05, **p <0,01, test de Wilcoxon). (D) L'analyse LEfSe identifie les taxons différemment abondants entre les patients avec un RF négatif ou faible (barres rouges) et les patients avec un RF élevé (barres vertes).

Pour examiner si différentes bactéries parodontales pouvaient induire différents niveaux de RF, des souris DBA/1J ont été inoculées par voie orale avec différentes bactéries lors de l'établissement du modèle CIA. Le calendrier schématique de l'inoculation bactérienne orale est illustré sur la figure 3A. L'arthrite s'est développée dans des groupes de souris CIA inoculées avec des gels témoins et des groupes inoculés avec des gels contenant P. gingivalis ou T. denticola (Fig. 3B). Cinquante-cinq jours après la première immunisation, le score d'arthrite était plus élevé chez les souris CIA inoculées avec P. gingivalis et T. denticola que chez les souris témoins, démontrant qu'une arthrite plus sévère s'est développée chez les souris CIA inoculées avec des bactéries parodontales. Bien que la sévérité de l'arthrite ne semble pas être significativement différente entre les souris inoculées avec P. gingivalis et T. denticola, les titres de RF étaient significativement plus élevés chez les souris inoculées avec P. gingivalis que chez celles inoculées avec T. denticola (p = 0,008, test t non apparié). Les titres d'ACPA ne différaient pas significativement entre les souris inoculées avec P. gingivalis et T. denticola. Cela indique différents degrés d'induction RF selon les espèces de bactéries parodontales (Fig. 3C, D).

Différents degrés d'induction RF dans des modèles murins d'arthrite induite par le collagène (CIA) inoculés avec différentes espèces de bactéries parodontales. (A) Illustration schématique du développement du modèle CIA et de l'inoculation orale avec ou sans bactéries parodontales, Porphyromonas gingivalis et T. denticola. (B) Changements dans le score d'arthrite des souris témoins normales (n = 5), des souris CIA inoculées avec des gels témoins (n ​​= 10), des souris CIA inoculées avec des gels contenant P. gingivalis (n = 10) et des souris CIA inoculées avec des gels contenant T. denticola (n = 10) depuis la première immunisation avec du collagène de type II. (C) Niveaux d'IgM RF dans différents groupes de souris 55 jours après la première immunisation (n = 3 dans chaque groupe). (D) Niveaux d'anticorps anti-protéine citrullinée (ACPA) dans différents groupes de souris 55 jours après la première immunisation (n = 3 dans chaque groupe). Les données sont représentatives de deux expériences indépendantes. *p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001 par test t non apparié. NC, commande normale ; PG, P. gingivalis; TD, T. denticola.

Nous avons effectué le séquençage de l'ARN unicellulaire des splénocytes de souris exposées à P. gingivalis et T. denticola pour comprendre les différences transcriptomiques au niveau de la cellule unique (Fig. 4A). Trois rates de souris exposées à P. gingivalis et T. denticola ont été obtenues pour l'analyse, respectivement. Au total, 962 et 851 splénocytes ont été analysés après filtration, respectivement. Tout d'abord, nous avons cartographié un atlas unicellulaire et défini la population cellulaire de splénocytes. Des atlas unicellulaires de souris exposées à P. gingivalis et T. denticola ont été présentés et les cellules ont été regroupées en neuf compartiments (Fig. 4B). Des populations cellulaires telles que les neutrophiles, les macrophages, les cellules B, les cellules T et les cellules dendritiques ont été identifiées dans les deux groupes (Fig. 4C). Le schéma et la fréquence des populations cellulaires étaient comparables entre les souris exposées à P. gingivalis et à T. denticola (p = 0,783 ; test du chi carré). Ensuite, l'expression génique des splénocytes a été analysée au niveau d'une seule cellule. Les 10 gènes les plus significatifs pour chaque type de cellule ont été déterminés et leurs niveaux d'expression ont été examinés dans tous les types de cellules (Fig. 4D). Les gènes représentatifs de chaque type de cellule ont été régulés positivement de manière différentielle dans un type de cellule spécifique, mais pas dans d'autres, indiquant leur rôle dans la distinction de chaque type de cellule d'un autre. Ce schéma a été observé chez les souris exposées à la fois à P. gingivalis et à T. denticola. Nous avons ensuite déterminé les niveaux d'expression des gènes exprimés de manière différentielle (DEG) via le clustering K-means (Fig. 4E). Notamment, des grappes de gènes différentielles ont été trouvées dans les cellules B et T de souris exposées à P. gingivalis et T. denticola. Les groupes de gènes différentiels de cellules B étaient régis par des gènes liés à la voie de signalisation du récepteur des cellules B et à la prolifération, l'activation et la différenciation des cellules B (groupes 9 et 29). Les groupes de gènes différentiels des lymphocytes T étaient régis par des gènes associés à la costimulation des lymphocytes T CD4 + et à la production de cytokines Th1 (groupes 8, 16, 17 et 30). Les résultats détaillés de l'analyse d'enrichissement de l'ontologie des gènes (GO) sont fournis en annexe. L'expression différentielle des gènes dans les cellules B et T de souris inoculées avec différentes espèces de bactéries parodontales pourrait expliquer leurs différents degrés d'induction RF.

Identification des populations cellulaires et des modèles d'expression différentielle des gènes chez les souris CIA inoculées avec différentes espèces de bactéries parodontales. (A) Illustration schématique des expériences de transcriptome unicellulaire, de la collecte de splénocytes à la visualisation. (B) Parcelles d'intégration de voisins stochastiques distribués en t (tSNE) de cellules individuelles colorées par les principales lignées cellulaires (panneau de gauche) et par le type de souris, CIA-PG ou CIA-TD (panneau de droite). (C) Identification et proportion de chaque type de cellule dans les modèles CIA-PG et CIA-TD visualisés par tSNE et bar plots. (D) Heatmap des niveaux d'expression génique des 10 gènes les plus significatifs par grappes de type cellulaire. (E) Heatmap de K-means regroupement de gènes différentiellement exprimés (DEG) et analyse ultérieure d'enrichissement de l'ontologie des gènes (GO). Les DEG ont été regroupés en 30 groupes (K = 30, le nombre optimal basé sur le modèle ; panneau de gauche). Les catégories GO les plus différentiellement enrichies en fonction du processus biologique, du composant cellulaire et de la fonction moléculaire sont présentées pour des grappes sélectionnées dans les populations de cellules B et T (panneau de droite). CIA-PG, souris CIA exposées à P. gingivalis ; CIA-TD, souris CIA exposées à T. denticola ; BP, processus biologique ; CC, composante cellulaire ; MF, fonction moléculaire.

Le microbiome sous-gingival des patients atteints de pré-PR a montré une abondance accrue de la famille des Porphyromonadaceae par rapport à celui des patients atteints de NORA ou de PR chronique, malgré une prévalence et une gravité similaires de la parodontite. Notamment, la structure de la communauté microbienne sous-gingivale dépendait du statut RF plutôt que du statut RA. Une infection buccale avec différents agents pathogènes parodontaux, P. gingivalis ou T. denticola, dans un modèle murin de PR a entraîné une induction d'arthrite améliorée de manière similaire, mais avec différents degrés d'induction RF. Dans une analyse ARN-seq unicellulaire de cellules spléniques de souris, les souris exposées à P. gingivalis et T. denticola ont montré des modèles d'expression très variables de gènes spécifiques dans les cellules B et T CD4 +. Cela indique que les bactéries parodontales affectent différemment la réponse immunitaire humorale pour induire le RF au cours de l'évolution de la PR.

Nous avons démontré que la parodontite et les modifications du microbiome parodontal existaient déjà chez les personnes ACPA positives à risque de PR ; dont le degré et le schéma étaient similaires à ceux observés chez les patients atteints de PR d'apparition récente ou chronique. Le changement de microbiome unique chez les personnes ACPA-positives à risque de PR était dans l'abondance accrue de la famille des Porphyromonadaceae, ce qui était conforme aux études précédentes qui ont montré une augmentation de P. gingivalis chez les personnes à risque de PR11,26. Dans une étude de cohorte composée d'individus à risque plus élevé de développer une PR, les concentrations sériques d'anticorps contre P. gingivalis étaient significativement plus élevées dans le groupe positif d'auto-anticorps liés à la PR que dans le groupe négatif d'auto-anticorps, bien que la présence de parodontite soit similaire entre ces groupes26. Cependant, les concentrations d'anticorps dirigés contre d'autres bactéries parodontales ne différaient pas entre les groupes positifs et négatifs d'auto-anticorps, ce qui indique que l'immunité contre P. gingivalis était associée à la production d'auto-anticorps liés à la PR chez les personnes à risque de PR. Une étude récente a confirmé, via le séquençage métagénomique, la dysbiose et l'abondance enrichie de P. gingivalis dans le microbiome sous-gingival des individus ACPA positifs à risque de RA11. Pris ensemble, nos résultats aux côtés de la littérature indiquent que les modifications du microbiome oral précèdent l'apparition de la PR et que P. gingivalis joue un rôle important dans cette phase préclinique.

Nous avons ensuite étudié le rôle des agents pathogènes parodontaux dans le développement d'auto-anticorps liés à la PR, en nous concentrant particulièrement sur l'auto-anticorps RF. Le RF est un marqueur diagnostique de la PR ; cependant, on le trouve également dans d'autres maladies auto-immunes et infectieuses. Une étude précédente a identifié que le RF était présent à la fois dans la plaque sous-gingivale et dans les échantillons de sérum de patients atteints de parodontite qui n'avaient pas d'arthrite clinique, suggérant ainsi l'association entre l'infection bactérienne et l'induction du RF27. Les bactéries colonisant les sites muqueux peuvent être un facteur clé dans l'induction de l'activation des cellules B et de la production d'auto-anticorps. De plus, les niveaux d'induction d'auto-anticorps différaient selon le type de bactérie utilisé. Par exemple, l'exposition orale à P. gingivalis a induit une arthrite associée aux ACPA chez le rat, alors que l'exposition orale à Prevotella intermedia ne l'a pas fait2. Notre étude a ajouté la découverte que les souris CIA exposées à P. gingivalis induisaient fortement le RF par rapport aux souris exposées à T. denticola. Nous avons décrit les modèles de microbiote oral séparés et distincts des groupes de patients à RF élevé et faible et avons également confirmé l'effet causal des bactéries parodontales sur l'induction de RF dans un modèle murin de PR. Par conséquent, nous suggérons que les bactéries parodontales peuvent influencer différemment le statut RF au cours de l'auto-immunité PR.

RF est un auto-anticorps qui cible les déterminants antigéniques (épitopes) situés sur la région Fc de l'immunoglobuline G (IgG). Le RF est produit par les lymphocytes B RF-positifs (exprimant le RF en tant que récepteur des lymphocytes B)28. Dans des conditions normales, les cellules RF B maintiennent la tolérance aux auto-antigènes sans produire de RF. Cependant, les cellules RF B peuvent être activées dans des conditions auto-immunes ou lors d'infections microbiennes. Les composants microbiens, tels que les lipopolysaccharides bactériens (LPS) ou l'ADN, peuvent médier l'activation des cellules B et la production de RF par un mécanisme non spécifique. Par exemple, le LPS ou l'ADN bactérien peut stimuler directement l'activation des cellules B via la signalisation du récepteur de type Toll (TLR)29. Dans une étude antérieure, du LPS a été injecté dans plusieurs souches de souris pour examiner leur capacité à induire une activité RF30. Le RF a été induit dans toutes les souches, sauf chez les souris résistantes au LPS, et l'augmentation du RF s'est accompagnée d'une augmentation des autres anticorps IgM. Par conséquent, le LPS a été considéré comme un stimulant de la formation d'anticorps polyclonaux par les cellules B, induisant ainsi la production de RF. Une autre étude récente a trouvé la corrélation positive entre la protéine de liaison au LPS et le RF, suggérant un rôle important de l'exposition microbienne systémique dans le développement du RF31.

Cependant, deux mécanismes supplémentaires spécifiques à l'antigène sont nécessaires pour expliquer l'activation accrue des cellules B et l'induction RF après exposition microbienne, en plus de l'activation non spécifique des cellules B32. Tout d'abord, la synergie entre les récepteurs des cellules B et les TLR. Deuxièmement, l'aide des lymphocytes T. L'interaction des récepteurs des lymphocytes B et des TLR à la surface des lymphocytes B a été rendue possible par la formation et la réticulation de complexes immuns antigène-IgG microbiens. Les complexes immuns signalent à la fois aux récepteurs des cellules B et aux TLR d'activer les cellules B productrices de RF. La signalisation des récepteurs des cellules B peut piéger les complexes immuns et concentrer les antigènes microbiens sur la surface des cellules B, améliorant ainsi la signalisation TLR. L'inhibition sélective de la signalisation des récepteurs des cellules B sans interférer avec la signalisation TLR a entraîné un blocage de la prolifération des cellules RF B induite par les complexes immuns. Ensuite, l'aide des lymphocytes T CD4 + spécifiques à l'antigène microbien est nécessaire pour augmenter la production de RF. Une fois les antigènes microbiens internalisés et transformés en peptides antigéniques dans les cellules RF B et présentés à la surface des cellules B, les cellules T CD4 + spécifiques de l'antigène sont activées. Ensuite, les cellules RF B reçoivent l'aide des cellules T CD4 + via la signalisation CD40 ou des cytokines produites par les cellules T + CD4, se différenciant ainsi en plasmocytes producteurs de RF. Pour résumer, les antigènes microbiens, les récepteurs des lymphocytes B, les TLR et les lymphocytes T CD4+ coopèrent pour activer les lymphocytes B producteurs de RF après une infection bactérienne, et la signalisation des récepteurs des lymphocytes B et l'aide des lymphocytes T+ CD4 sont essentielles pour améliorer la sécrétion de RF32. Dans notre étude, les expressions géniques différentielles trouvées entre les souris exposées à P. gingivalis et T. denticola, qui présentaient différents niveaux de RF, étaient liées aux voies de signalisation des récepteurs des cellules B, à la prolifération, à l'activation et à la différenciation des cellules B, à la costimulation des cellules T CD4 + et à la production de cytokines Th1. Nos résultats, parallèlement à l'étude susmentionnée, confirment que différentes inductions RF par différentes bactéries parodontales pourraient dépendre de leur impact sur les voies de signalisation des récepteurs des cellules B, la prolifération, l'activation et la différenciation des cellules B, ainsi que la costimulation des cellules T CD4 + et la production de cytokines.

Rifkin et ses collègues ont montré que les sérums de souris auto-immunes, mais pas ceux de souris non auto-immunes, induisaient l'activation des cellules B productrices de RF in vitro33. Les facteurs stimulants étaient les complexes immuns IgG2a présents dans les sérums de souris auto-immunes. Cependant, tous les complexes immuns n'activent pas les lymphocytes B producteurs de RF ; une étude ultérieure a montré que les complexes immuns IgG2a contenant des antigènes nucléosomes activaient efficacement les cellules B productrices de RF en engageant les récepteurs des cellules B et les TLR, mais les complexes immuns IgG2a contenant d'autres antigènes ont échoué34. Ces découvertes indiquent que l'activation des lymphocytes B exprimant RF dépend du type d'antigènes présents sur les complexes immuns.

Cette étude présente certaines limites. Premièrement, seul un nombre relativement restreint de patients ont été inclus dans les analyses de séquençage du microbiome sous-gingival. Par conséquent, nos résultats doivent être validés dans d'autres études au sein d'une population d'étude plus large. Cependant, nous avons effectué des expériences sur des modèles murins et des analyses de séquençage d'ARN unicellulaire pour étayer nos conclusions dans les analyses de séquençage du microbiome. Deuxièmement, nous n'avons pas inclus de groupe témoin sain dans cette étude. Cependant, les compositions microbiennes sous-gingivales distinctes chez les patients atteints de PR et les personnes à risque par rapport aux témoins sains ont été confirmées dans des études antérieures9,10,11. Au lieu de cela, nous avons cherché à comparer les compositions microbiennes sous-gingivales chez les patients atteints de PR en fonction de leur statut RF ou PR.

Nous avons révélé le paysage différentiel du microbiome sous-gingival parmi les différents statuts RF chez les patients atteints de PR et les personnes à risque de PR. L'infection buccale par différentes espèces de bactéries parodontales a provoqué différents niveaux de RF au cours du développement de l'arthrite dans un modèle de souris PR. Nous suggérons que les bactéries parodontales affectent le statut RF par implication différentielle dans la signalisation des récepteurs des lymphocytes B, la prolifération, l'activation et la différenciation des lymphocytes B, ainsi que la costimulation des lymphocytes T CD4 + et la production de cytokines.

Les ensembles de données générés et/ou analysés au cours de l'étude actuelle sont disponibles dans le référentiel BioProject du National Center for Biotechnology Information (NCBI), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/PRJNA765928 (ensembles de données de séquençage métagénome) et https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/PRJNA820883 (ensembles de données de séquençage d'ARN unicellulaire).

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Cette étude a été soutenue par la subvention de la National Research Foundation of Korea financée par le gouvernement coréen (ministère des Sciences et des TIC) (n° 2019R1A2027588 et 2020R1A2C3004123 à JHJ et n° 2019R1G1A1100421 à JWK). Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit.

Division de rhumatologie, Département de médecine interne, École de médecine de l'Université catholique de Daegu, Daegu, République de Corée

Ji-Won Kim

Division de rhumatologie, Département de médecine interne, Faculté de médecine, Hôpital St. Mary de Séoul, Université catholique de Corée, 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Séoul, 06591, République de Corée

Hyerin Jung, Yoojun Nam, Jaewoo Kang, Jennifer Lee, Seung-Ki Kwok, Wan-Uk Kim, Sung-Hwan Park et Ji Hyeon Ju

YiPSCELL Inc., Séoul, République de Corée

In-Pyo Baek

Division de rhumatologie, Département de médecine interne, Ewha Womans University College of Medicine, Séoul, République de Corée

Min Kyung Chung

Département de parodontie, Faculté de médecine, Université catholique de Corée, Séoul, République de Corée

Parc Jun Beom

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Correspondance avec Ji Hyeon Ju.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Kim, JW., Jung, H., Baek, IP. et coll. Effets différentiels du microbiome parodontal sur l'induction du facteur rhumatoïde au cours de la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde. Sci Rep 12, 19636 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-21788-y

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Reçu : 20 mars 2022

Accepté : 04 octobre 2022

Publié: 16 novembre 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-21788-y

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