Blog

Oct 18, 2023

Patient atteint d'un cancer de la tête et du cou

Biologie cellulaire et moléculaire British Journal of

Biologie cellulaire et moléculaire

British Journal of Cancer volume 128, pages 1807–1818 (2023)Citer cet article

2107 Accès

8 Altmétrique

Détails des métriques

Les cancers de la tête et du cou (HNC) sont le septième type de cancer le plus répandu dans le monde. Malgré leur catégorisation commune, les HNC constituent un groupe hétérogène de tumeurs malignes apparaissant dans divers sites anatomiques de la région de la tête et du cou. Ces cancers présentent des manifestations cliniques et biologiques différentes, et cette hétérogénéité contribue également aux taux élevés d'échec thérapeutique et de mortalité. Pour évaluer les patients qui répondront à un traitement particulier, il est nécessaire de développer des systèmes modèles in vitro qui reproduisent l'état tumoral in vivo. Parmi les méthodes développées, les organoïdes cancéreux dérivés de patients, également appelés tumoroïdes, récapitulent les caractéristiques tumorales in vivo, y compris l'architecture tumorale. Les tumoroïdes ont été utilisés pour la modélisation générale des maladies et les études d'instabilité génétique dans la recherche pancancer. Cependant, un nombre limité d'études ont jusqu'à présent été menées en utilisant le dépistage des drogues à base de tumeurs. Des études ont conclu que les tumoroïdes peuvent jouer un rôle essentiel dans l'apport d'une médecine de précision pour les types de cancer très hétérogènes tels que le HNC.

Le cancer de la tête et du cou (HNC) est un terme général pour un certain nombre de types de cancer, classés en fonction de leurs sites anatomiques, des lèvres, du cancer de la bouche (CO), du cancer de l'oropharynx (OPC), du larynx, de l'hypopharynx, du nasopharynx et de la thyroïde [1]. La tumeur maligne la plus fréquente des voies aérodigestives supérieures est le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC), qui représente plus de 90 % des HNC [2]. Les HNC provenant des glandes salivaires, des tissus mous ou des nerfs de la tête et du cou sont moins fréquents que le carcinome épidermoïde. En 2018, le HNC était le 7ème cancer le plus fréquent dans le monde [3] et est souvent agressif avec des taux élevés de métastases et de récidives [4]. À l'échelle mondiale, il y a eu 1,1 million de cas en 2016, avec 512 770 décès, soit 5,7 % des décès liés au cancer dans le monde [5]. Les statistiques HNC démontrent une prédominance du CO dans les pays à revenu faible et intermédiaire, dans lesquels 67% et 82% des cas HNC et des décès sont signalés respectivement [6]. En Australie, en 2020, 5168 nouveaux cas ont été diagnostiqués, accompagnés de 1151 décès dus à la maladie [7]. Selon les statistiques mondiales, le HNC est principalement observé chez les hommes, soit deux à quatre fois plus que chez les femmes, estimant les nouveaux cas à plus de 20 pour 100 000 [8]. Selon les données de The Lancet en 2021, l'âge moyen du diagnostic d'OC est de 60 ans, cependant des données récentes indiquent que les taux d'OPC augmentent chez les personnes de moins de 45 ans [9]. En plus de la morbidité et de la mortalité, le HNC représente un lourd fardeau pour les patients et leurs familles ainsi que pour le système de santé en raison d'un diagnostic tardif [6].

De nombreux facteurs de risque contribuent au développement du HNC. Le tabagisme, la mastication de noix de bétel, le tabac à chiquer et la consommation d'alcool sont les principaux facteurs de risque du CO [10]. L'un des principaux facteurs de risque de l'OPC est l'infection par des souches à haut risque de virus du papillome humain (VPH) [11,12,13]. Le VPH est principalement impliqué dans les cancers de l'oropharynx, les amygdales et la base de la langue représentant les sous-sites les plus courants [14, 15, 16, 17]. L'expression de p16INK4A (p16 positif/cycline dépendante de la kinase inhibitrice 2 A, protéine suppresseur de tumeur) est fortement corrélée à l'infection par le VPH dans le CNH [18]. En outre, il existe d'autres facteurs de risque associés au développement du HNC, notamment une mauvaise alimentation, en particulier un faible taux de vitamines A et B, une mauvaise hygiène buccale, une forte consommation d'aliments salés, une forte inhalation de poussière de bois dur (dans le cancer des sinus), un système immunitaire affaibli et une forte exposition aux radiations [19]. De plus, il existe des facteurs ethniques (par exemple, chinois) qui favorisent le développement d'un sous-site de HNC, les cancers du nasopharynx sont principalement causés par le virus d'Epstein-Barr (EBV) [2, 7, 20, 21].

Le traitement actuel des patients atteints de HNC dépend du site d'origine de la tumeur. Les traitements impliquent souvent une combinaison de chirurgie, de radiothérapie couplée à la chimiothérapie, de thérapie ciblée et d'immunothérapie. La détection précoce du HNC permet une intervention précoce conduisant à de meilleurs résultats [2, 22]. L'impact négatif du traitement est élevé et souvent associé à une morbidité considérable. De nombreux patients, en particulier dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, doivent supporter une charge financière importante (toxicité financière) pour recevoir les interventions de santé pertinentes, entraînant une pression immense sur le patient et sa famille [12, 23]. Dans ces pays, le principal mode de traitement actuel, en particulier pour les patients atteints de CO, a été la chirurgie, car la chimiothérapie et la radiothérapie sont coûteuses et moins facilement disponibles [13]. Cependant, même pour la chirurgie, les pays à revenu faible et intermédiaire ont souvent une capacité limitée, avec une pénurie relative de personnel chirurgical et un manque important d'établissements de santé, ce qui empêche de recevoir des soins chirurgicaux opportuns et appropriés [12,13,14]. Une approche prospective pour trouver de meilleures options de traitement consiste à développer des biomarqueurs pour aider à choisir des médicaments susceptibles d'être efficaces chez les patients atteints de HNC. Un certain nombre de biomarqueurs diagnostiques et pronostiques sont actuellement évalués dans des essais cliniques basés sur les lignes directrices REMARK, mais leur signification clinique est discutable [24]. Dans cette section, nous nous concentrerons sur les biomarqueurs actuellement utilisés pour la prise en charge des patients atteints de HNC.

La chimiothérapie se présente comme une option de traitement importante dans le HNC. Le cisplatine est l'agent chimiothérapeutique largement utilisé chez les patients HNC, et il est utilisé soit comme agent unique systémique, soit en association avec la radiothérapie comme sensibilisant. Le cisplatine peut également être utilisé pour le traitement palliatif des patients HNC [25]. Le cisplatine favorise les dommages à l'ADN entraînant l'apoptose dans les cellules cancéreuses ainsi que dans les cellules saines normales, où il est préjudiciable. Par conséquent, le cisplatine est associé à une toxicité marquée, en particulier à la suppression de la moelle osseuse, aux lésions rénales et à l'ototoxicité. La toxicité est souvent dose-limitante. Les patients HNC qui ont des comorbidités, telles que l'hypertension, l'hyperlipidémie, la maladie pulmonaire obstructive chronique, l'insuffisance rénale ou le diabète, sont plus à risque de souffrir d'effets secondaires [6]. De nombreuses études ont été menées à ce jour pour comprendre les mécanismes conduisant à la chimiorésistance au cisplatine dans les cancers, mais cela n'est pas encore totalement élucidé [26]. Sur la base d'une méta-analyse utilisant dix études (taille de l'échantillon = 1 317), Atashi et al. ont rapporté 33 % de cisplatine-résistance [27]. Le cisplatine étant le traitement systémique de première intention du CNH, il devient alors important de vaincre la résistance au cisplatine pour améliorer le pronostic [28].

D'autres protocoles de chimiothérapie standard pour les patients HNC de stade III ou IV comprennent le 5-fluorouracile (5-FU) et le docétaxel/paclitaxel, qui peuvent être utilisés en association avec le cisplatine [29]. Sur un total de 358 patients HNC, une stratégie combinée de traitement par docétaxel, cisplatine et 5-FU (TPF) a significativement amélioré la survie sans progression (11,0 mois dans le TPF et 8,2 mois dans le cisplatine et 5-FU) et la survie globale (OS) (18,8 mois dans le TPF et 14,5 mois dans le cisplatine et le 5-FU) [30]. Chez les patients HNC au stade avancé (n = 80), une combinaison de traitements par paclitaxel, cisplatine et 5-FU (PPF) a donné un taux de réponse globale de 88 % et un taux de SG de 44 % [31].

Le cetuximab est un anticorps monoclonal qui cible le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en février 2004 [20, 22]. Cependant, le cetuximab et les autres thérapies ciblant l'EGFR ont une faible efficacité, en particulier dans les CPO. Cela peut être le résultat de changements mutationnels dans les récepteurs du facteur de croissance épidermique humain (HER), leurs ligands et d'autres voies de signalisation en aval [22]. L'inhibition temporaire de l'endocytose favorise la présentation de l'antigène des cellules tumorales, ce qui peut à son tour améliorer l'efficacité des thérapies ciblant l'EGFR [32]. Cependant, d'autres études précliniques et cliniques sont nécessaires pour soutenir la valeur thérapeutique de cette approche. L'immunothérapie, l'une des options de traitement les plus récentes, a suscité un intérêt scientifique et clinique important. La FDA a approuvé des médicaments immunothérapeutiques, tels que des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (anti-PD-1), à savoir le Nivolumab et le Pembrolizumab [33,34,35,36].

Au cours des dernières années, la norme de soins pour les patients atteints de HNC a rapidement évolué. Un essai chinois randomisé de phase III GEM20110714 a démontré la supériorité de la survie sans progression de la gemcitabine/cisplatine par rapport au fluorouracile/cisplatine en tant que traitement de première ligne du carcinome nasopharyngé récurrent ou métastatique. Après un suivi médian de 70 mois, le décès est survenu chez 81,8% des patients du groupe gemcitabine/cisplatine contre 91,7% dans le groupe fluorouracile/cisplatine, avec un hazard ratio (HR) statistiquement significatif de 0,72. La médiane de survie globale était de 22,1 mois vs 18,6 mois, avec des survies globales à 3 et 5 ans de 31 % vs 20,4 % (P = 0,021) et 19,2 % vs 7,8 % (P = 0,001) [37]. En outre, une étude liée à la base de données Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Medicare a évalué une cohorte totale de 1395 patients pour les réponses au traitement, dont 786 (56 %) recevant du cisplatine et 609 (44 %) recevant du cétuximab. La période de suivi médiane pour ceux qui ont survécu était de 3,5 ans. La mortalité spécifique au HNC était significativement plus élevée dans la cohorte cetuximab que dans la cohorte cisplatine (39 % contre 25 % à 3 ans : P = 0,0001). Le hazard ratio ajusté de mortalité spécifique HNC pour le cetuximab était de 1,65 (intervalle de confiance à 95 %, 1,30–2,09 ; P = 0,0001) par rapport au cisplatine dans les cohortes appariées (n = 414) [26].

En plus des traitements établis, plusieurs médicaments ont été récemment développés et font l'objet d'essais pour le HNC. Ces nouveaux traitements font actuellement l'objet d'essais cliniques de phase 1 et de phase 2, la plupart se concentrant sur le développement d'agents thérapeutiques ciblés, pouvant être utilisés en association avec des thérapies conventionnelles. Certaines de ces thérapies ciblées qui sont en cours d'essais cliniques comprennent l'erlotinib, l'ABT-510 et le bevacizumab, qui sont de nouvelles thérapies pour le HNC.

D'après le site Web des essais cliniques (https://clinicaltrials.gov) [38], 2670 études cliniques ont été enregistrées (pour tester les combinaisons de traitements actuelles ainsi que de nouveaux traitements), alors que seulement 1085 ont été achevées dans le monde. Parmi les études achevées, 248 ont montré des résultats favorables, notamment une amélioration de la survie globale (par exemple : Pemetrexed plus Gemcitabine), un taux de récidive plus faible (par exemple, effet synergique du cétuximab, de l'hydroxyurée, du fluorouracile et de la radiothérapie), le faible taux d'incidence des effets secondaires non hématologiques et de toxicité hématologique (par exemple, effet synergique du Kanglaite et de la chimiothérapie) etc [38].

Malgré tous les efforts, les taux de survie pour HNC restent faibles, en particulier pour les tumeurs p16-négatives. Le taux de rechute est élevé et les traitements actuels sont souvent inefficaces pour de nombreuses raisons [1]. Le HNC est une maladie hautement guérissable lorsqu'elle est diagnostiquée à un stade précoce, mais les lésions précoces sont généralement asymptomatiques et souvent cachées en raison de leur localisation anatomique [39]. Le diagnostic tardif de la maladie [40] entraîne à la fois un mauvais pronostic avec une survie moyenne à 5 ans < 50 % et des dépenses de santé élevées [2]. Malgré une combinaison de traitements localisés et systémiques, 40 % des patients atteints de HNC au stade avancé ne répondent pas ou récidivent après un traitement de première ligne. Dans les deux ans, 50 à 60 % de ces patients auraient une récidive loco-régionale. De plus, 20 à 30 % de ces patients développeront des métastases à distance [41, 42].

Les tumeurs HNC sont un groupe hétérogène de tumeurs originaires de la région de la tête et du cou et il existe des sous-types distincts [43]. Des études antérieures ont regroupé HNC en une seule entité, également à des fins thérapeutiques. Cela a conduit à des échecs de traitement et à des pertes de vies. Nous comprenons maintenant qu'en raison de l'hétérogénéité tumorale, chaque sous-type de HNC doit être traité différemment. À titre d'exemple, les patients atteints d'un cancer de la bouche subissent principalement une intervention chirurgicale suivie d'une chimioradiothérapie, tandis que le stade précoce du cancer du nasopharynx est traité par radiothérapie comme traitement principal et unique curatif [9]. En effet, chaque sous-type HNC est anatomiquement, pathologiquement et moléculairement différent, nécessitant davantage de traitements agnostiques tumoraux.

Contrairement au cancer du poumon et aux cancers du sein, les HNC n'ont pas de "points chauds" de mutations tumorales communes. La plupart des altérations génétiques connues sont la perte de fonction des gènes suppresseurs de tumeurs, tels que TP53 (environ 70 % de tous les cas) [44] et p16INK4a (65 % de tous les cas) [45] ou l'activation d'oncogènes tels que EGFR (surexprimé à 90 % dans tous les cas de HNC) [46] et PIK3CA (21 % muté dans les cas de HNC) [22].

La résistance à la chimiothérapie a un impact significatif sur l'efficacité thérapeutique et conduit à de mauvais pronostics chez les patients HNC [42]. Le traitement par le cisplatine, le 5-FU et les traitements au paclitaxel/docétaxel provoquent quatre mécanismes de résistance principaux : la réparation des dommages à l'ADN/ARN (les cellules cancéreuses résistent aux dommages de la chimiothérapie), l'efflux de médicaments (réduction des niveaux de chimiothérapie intracellulaire), l'inhibition de l'apoptose (les cellules cancéreuses inhibent la protéine d'apoptose) et l'activation de l'EGFR/FAK/NF-κB (ces voies de signalisation favorisent l'efflux de médicaments, favorisent la prolifération cellulaire, inhibent l'apoptose) [29]. Différents biomarqueurs cellulaires liés aux traitements mentionnés ont été identifiés. Des exemples de ces marqueurs sont ERCC1 (provoque la réparation de l'ADN en utilisant le cisplatine) [47], MDR1 (provoque un efflux de médicament en utilisant le cisplatine [48], le paclitaxel [49] et le docétaxel [50]), Livin (provoque une inhibition de l'apoptose en utilisant le cisplatine et le 5-FU) [51] et BST2 (provoque l'activation de l'EGFR/FAK/NF-κB en utilisant le cisplatine) [ 52].

Pour surmonter les défis mentionnés ci-dessus dans les traitements actuels, il existe un besoin clinique non satisfait de développer des systèmes de modèles précliniques pour prédire avec précision les réponses au traitement de patients individuels et pour trouver des biomarqueurs avec une sensibilité et une spécificité élevées en tenant compte des interactions du microenvironnement tumoral (TME). Les systèmes de modèles précliniques faciliteraient les modalités de traitement personnalisées pour les patients HNC [53], en identifiant les patients HNC susceptibles de répondre à des traitements particuliers avant l'administration et en évitant aux patients des toxicités injustifiées.

Les systèmes de modèles in vitro sont des outils importants dans la recherche sur le cancer pour identifier les cancérogènes, leur implication dans les voies moléculaires au cours de la croissance tumorale et des métastases, ainsi que les tests et le développement de médicaments [54, 55]. Dans son troisième article sur les caractéristiques du cancer, Hanahan a proposé quatorze propriétés biologiques conduisant au développement du cancer, à savoir la préservation des signaux prolifératifs, la résistance aux suppresseurs de croissance, l'opposition à l'apoptose, la réplication immortelle, l'initiation de l'angiogenèse, l'activation de la croissance et des métastases, la nature immunosuppressive de la tumeur, l'inflammation dans la tumeur, la modification du métabolisme cellulaire, l'instabilité et la mutation génomiques, la reprogrammation épigénétique, l'initiation et le maintien de la plasticité, la sénescence cellulaire et le microbiome poly morphisme [56]. Par conséquent, il est important d'identifier des modèles de culture cellulaire in vitro capables de capturer avec précision la totalité sinon la plupart de ces activités tumorales. Les modèles in vitro pour les tumeurs solides vont des lignées cellulaires cancéreuses 2D aux tumoroïdes [57]. Le choix des systèmes modèles in vitro dépend des objectifs de la recherche [58]. Par exemple, le dépistage de médicaments avant l'essai peut être effectué dans une culture cellulaire 2D, tandis que la modélisation de la maladie (croissance/prolifération tumorale, migration et invasion) et le dépistage de médicaments dans les cellules cancéreuses dérivées du patient doivent être effectués dans les tumeurs [59].

Pour chaque modèle de tumeur in vitro, le composant principal est les cellules cancéreuses respectives elles-mêmes [60]. Les lignées cellulaires cancéreuses sont faciles à cultiver et leur profil moléculaire peut être trouvé dans des bases de données accessibles au public, par exemple, l'Encyclopédie des lignées cellulaires cancéreuses (CCLE) [61, 62]. Les types de cellules peuvent varier des cellules dérivées du patient, des lignées cellulaires établies, des cellules souches, des cellules immunitaires, etc. Pour une culture de cellules cancéreuses appropriée, des facteurs tels que les propriétés biophysiques, par exemple la pression d'oxygène, la température, le pH, l'état de la matrice extracellulaire (ECM), et les réactifs biochimiques doivent être pris en considération lors du développement de modèles de test de culture in vitro [54].

Les systèmes de modèles de cellules cancéreuses in vitro ont initialement évolué sous forme de cultures 2D. Plus récemment, des systèmes de culture 3D ont vu le jour (Fig. 1) [55]. En termes simplistes, la culture cellulaire 2D est cultivée soit en suspension, soit en adhésion à des flacons de culture cellulaire [63]. Comme les lignées cellulaires HNSCC immortalisées sont facilement entretenues et propagées, elles ont été largement utilisées pour découvrir de nouvelles cibles moléculaires et de nouveaux traitements biologiques et de petites molécules [64]. Ces systèmes de culture cellulaire 2D sont principalement utilisés par les sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques comme méthode préclinique, car ils sont reproductibles, rentables, modifiables et peuvent être utilisés dans le criblage à haut débit (HTS) [59]. Cependant, l'inconvénient des monocultures de cellules 2D est qu'elles sont incapables de capturer l'architecture tumorale et le TME, qui jouent un rôle majeur dans la réponse des cellules aux médicaments, et peuvent donc être utilisés dans le développement de médicaments anticancéreux [65]. Pour ces raisons, les cellules stromales, telles que les fibroblastes et les cellules souches mésenchymateuses (MSC), ont été incorporées dans des cultures 2D pour tenir compte des interactions complexes cellule-cellule en présence de traitements anticancéreux [66, 67]. Les fibroblastes dérivés du cancer peuvent favoriser ou inhiber la résistance aux médicaments cisplatine dans les cellules HNC [67]. En outre, les cellules cancéreuses des glandes salivaires co-cultivées avec des MSC ont montré une plus grande résistance aux médicaments tels que le paclitaxel et la 5-aza-2'désoxycytidine [66]. Cependant, même les systèmes de culture 2D sophistiqués ne modélisent pas le fait clé que les tumeurs solides se développent en trois dimensions (3D). Par conséquent, des modèles de culture de cellules sphéroïdes 3D ont été développés pour tester les réponses aux médicaments in vitro [43]. Il y avait des changements significatifs dans la sensibilité aux médicaments (IC50) entre la culture 2D et 3D des lignées cellulaires HNSCC lorsqu'elles étaient traitées avec le cisplatine [68, 69], le cetuximab [68, 69] et l'inhibiteur de mTOR AZD8055 [64, 69]. Plusieurs stratégies de culture de cellules en 3D ont été développées pour des études de criblage de médicaments dans le HNC. Quelques exemples de culture de sphéroïdes 3D sont les sphéroïdes adhérents [70], la culture en goutte suspendue [71], le revêtement non adhérent tel que l'agarose [72], le collagène ou les plaques à fixation ultra-faible à fond rond [68, 70] ou la culture de cultures 3D dans des systèmes agités, tels que des bioréacteurs [68]. Les systèmes de modèles de sphéroïdes 3D sont importants pour la découverte de médicaments biopharmaceutiques car ils sont reproductibles, robustes, faciles à utiliser, peuvent récapituler le microenvironnement physiologique et sont idéaux pour le criblage à haut débit [73]. Cependant, un système de monoculture sphéroïde manque de certains des composants de tumeur-stroma et d'autres types de cellules. Des sphéroïdes composés de cellules tumorales avec des cellules souches [74, 75] ou avec des fibroblastes associés au cancer [69] ou une monocouche de fibroblastes/cellules épithéliales (kératinocytes) ont été utilisés pour résoudre ce problème [76].

1a Monoculture monocouche, 1b culture mixte monocouche (ex : fibroblastes, cellules souches mésenchymateuses), 2a sphéroïdes monoculture adhérents au flacon, 2b sphéroïdes culture mixte adhérents au flacon, 2c sphéroïdes en goutte pendante, 2d sphéroïdes suspendus dans un milieu utilisant une matrice 3D ex : agarose, 2e sphéroïdes suspendus dans un milieu utilisant des plaques à fond en U à faible fixation, 2 sphéroïdes f dans des systèmes agités, tels que des bioréacteurs, 3a et 3b Tumeurs dérivées de patients : cellules individuelles dérivées d'échantillons de tumeurs de patients et mises en suspension dans des matrices 3D telles que Matrigel ou Cultrex BME2.

L'une des raisons de mélanger différents types de cellules est d'améliorer les connexions paracrines entre les cellules tumorales et les cellules stromales pour imiter les activités in vivo. Il a été démontré que ces interactions cellule-cellule hétérotypiques créent des sphéroïdes 3D plus compacts et modifient la communication intercellulaire des cellules tumorales et l'expression des gènes, entraînant une prolifération et une migration modifiées des cellules tumorales [75, 76]. Ces systèmes de modèles de culture de cellules sphéroïdes sont généralement produits à partir de lignées cellulaires établies et, en tant que tels, sont incapables de récapituler la véritable tumeur et la complexité cellule-cellule, ce qui entrave l'approche personnalisée [77].

Les organoïdes/tumouroïdes dérivés de patients sont une solution possible aux problèmes que nous avons rencontrés lors de l'utilisation de la culture de sphéroïdes ou de la culture cellulaire 2D pour les tests de dépistage de drogues. Ceci est principalement dû au fait que les organoïdes/tumouroïdes cancéreux peuvent imiter plus fidèlement l'état in vivo de la tumeur. Les tumeurs du cancer colorectal ont été les premières à être établies et sont actuellement les systèmes modèles les plus étudiés. Par la suite, d'autres types de cancer, tels que les cancers du foie, du pancréas, de l'estomac, du cerveau, de la prostate, des ovaires, du poumon et de l'œsophage, ont été étudiés, établissant que les tumeurs restent fidèles aux caractéristiques histopathologiques, génomiques et fonctionnelles des tumeurs primaires. De plus, les tumoroïdes peuvent être cryoconservés et peuvent donc être utilisés pour les biobanques. Cette caractéristique des tumoroïdes sera décrite en détail plus loin dans la section de revue (Fig. 2).

Avantages, inconvénients et types de cellules utilisées en culture.

La recherche préclinique sur le cancer est couramment effectuée à l'aide de lignées cellulaires immortalisées dérivées de cancers humains [78], mais de plus en plus, des xénogreffes dérivées de patients (PDX) sont utilisées car elles maintiennent l'hétérogénéité tumorale d'origine et les interactions tumeur-stroma [79, 80]. Cependant, générer un PDX est un processus long et coûteux [81]. Les tumoroïdes ont été développés pour répondre aux limites de l'utilisation des PDX. Les résultats des deux tests étaient comparables; cependant, les dépistages de médicaments tumoroïdes se prêtent mieux à la normalisation et peuvent être effectués de manière routinière, dans un délai plus court et avec une quantité limitée de tissus provenant de patients [80, 82]. La plupart des tumeurs humaines sont dérivées de tumeurs primaires naïves de traitement de patients qui subissent la chirurgie avant la radiothérapie et tout traitement systémique. D'autres recherches ont utilisé des cellules souches pluripotentes (PSC) ou des cellules souches adultes (ADSC) [83], des cellules mutées pour générer des modèles de tumeurs en manipulant des gènes par des méthodes telles que Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) [84], le transfert de gènes [85] et les méthodes d'interférence ARN [86].

Pour comprendre l'hétérogénéité génétique des tumeurs, notamment dans le cadre de la modélisation des maladies, les recherches se sont concentrées sur le statut génétique et épigénétique des tumeurs/organoïdes. Les altérations génétiques présentes dans les tumeurs sont capturées à l'aide de tumoroïdes et, à ce titre, elles ont été utilisées pour déterminer la progression du cancer d'un patient et sa réponse au traitement [87]. Par exemple, dans le cancer colorectal, des gènes de mutation pilote tels que APC, KRAS, TP53, SMAD4, Wnt et PIK3CA peuvent être trouvés dans les tumeurs colorectales [88].

La recherche sur les tumeurs hépatiques a mis en évidence des mutations des gènes CCND1 et CDKN2A, associés au cycle cellulaire, ainsi que des gènes associés au remodelage de la chromatine (ARID1A et ARID2) [89]. Dans le cancer de la vessie, la recherche sur les tumeurs a trouvé des mutations dans TP53 et FGR3 [90]. Les tumeurs peuvent maintenir l'hétérogénéité de la tumeur d'origine, même après 16 passages [77]. C'est un aspect important lors de l'utilisation de tumoroïdes. Avec cette fonctionnalité de récapitulation de la tumeur d'origine, la recherche sur les tumeurs a mis en lumière l'identification de mutations connues et de nouvelles variations génétiques au cours de la progression des tumeurs à l'aide du séquençage de l'exome entier (WES). Même avec plusieurs passages, les tumoroïdes présentent des mutations similaires à leur tumeur d'origine [91], soulignant que celles-ci peuvent être utilisées comme modèles précliniques fiables. Une forte dynamique clonale chez les tumoroïdes a récemment été décrite, conduisant à des sous-clones mineurs préexistants [92]. L'instabilité génomique inhérente des cellules cancéreuses, comme dans tous les autres modèles, est susceptible d'entraîner des altérations génétiques complètement nouvelles lors de la propagation continue des modèles organoïdes. Cela a été démontré dans différents types de cancer, à savoir le rein [93], colorectal [94], la prostate [95], le foie et le pancréas [96]. Au fur et à mesure que des données génomiques appariées à partir de plusieurs points temporels tout au long du passage des tumoroïdes deviennent disponibles, de futures études seront nécessaires pour caractériser l'étendue de l'évolution génomique dans les organoïdes cancéreux. Par conséquent, les tumoroïdes sont des systèmes modèles utiles pour trouver des biomarqueurs pour les mutations conductrices qui favorisent la croissance tumorale et la progression de la maladie en tant que tumoroïdes. Cela est dû à la génération d'une collection significativement importante de tumeurs (biobanques) qui augmenterait la représentation des génotypes rares ainsi que la puissance statistique pour détecter les marqueurs moléculaires de la réponse aux médicaments. De plus, les tumoroïdes ont été utilisés pour identifier l'hétérogénéité sous-clonale, qui est la principale cause de la résistance aux traitements anticancéreux modernes.

Les tumeurs dérivées de patients ont été initialement utilisées pour la modélisation de la maladie et pour capturer l'instabilité génétique. Actuellement, les tumoroïdes sont utilisés pour dépister les cibles médicamenteuses ainsi que pour tester l'efficacité des médicaments (Fig. 3), permettant une médecine de précision, qui adapte la prévention et le traitement des maladies aux différences individuelles dans les gènes, l'environnement et le mode de vie.

Les tumoroïdes peuvent être utilisés pour la biobanque, un moyen systématique et facile de stocker le matériel clinique des patients pour de futures recherches. Les tumoroïdes peuvent être caractérisés pour identifier les biomarqueurs qui jouent un rôle dans l'initiation et la progression du cancer, l'origine cellulaire, la capacité de résistance aux médicaments et la connexion du génotype et du phénotype spécifiques au patient (profilage omiques, par exemple, génomique, transcriptomique, protéomique, métabolomique).

Des recherches antérieures portant sur le modèle de culture organoïde (préclinique) ont été réalisées en 2009 par Hans Clevers et son équipe en utilisant des cellules souches intestinales Lgr5 + [97]. Cependant, la première utilisation de tumoroïdes pour le dépistage de drogues a été réalisée par Van de Wetering et al. en 2015 [98]. Depuis lors, le dépistage des médicaments à l'aide de tumeurs dérivées de patients a connu des progrès significatifs. Jusqu'à présent, la plupart des recherches sont effectuées à l'aide de tumeurs colorectales pour le dépistage des drogues. Van de Wetering et al. ont atteint une efficacité de 90 % dans le développement réussi de tumeurs colorectales dérivées de patients pour le dépistage des médicaments. Ils ont développé des tumoroïdes dans un format à 384 puits en utilisant la lecture de la viabilité cellulaire basée sur la luminescence pour signaler la sensibilité aux médicaments et ces tumoroïdes ont été utilisés dans des criblages de médicaments à haut débit. Les résultats suggèrent également l'association gène-médicament des tumoroïdes. Par exemple, les tumeurs avec des mutations TP53 étaient résistantes au nutlin3a (inhibiteur de MDM2) et les tumeurs avec des mutations de KRAS étaient résistantes au cetuximab (inhibiteur de l'EGFR). Des recherches similaires ont été menées à l'aide de tumeurs du cancer du sein [99]. Des similitudes moléculaires et génétiques entre les tumeurs et la tumeur d'origine ont été démontrées, et celles présentant des mutations BRCA étaient sensibles aux inhibiteurs de PARP, ce qui était cohérent avec les tests cliniques de médicaments [100].

Pauli et al. ont utilisé plusieurs types de cancer de différentes localisations anatomiques pour établir des tumoroïdes [101]. WES a été réalisé pour confirmer les similitudes génétiques entre les tumeurs et les tumeurs primaires (96%). De plus, il y a une poussée pour utiliser des associations gène-médicament connues (n = 160) dans les tumoroïdes en utilisant le dépistage de médicaments à haut débit avec analyse génomique [101]. De même, certaines études ont prédit les résultats des traitements médicamenteux en utilisant des analyses génomiques des organoïdes du cancer [102].

Le dépistage des drogues est l'un des éléments les plus importants de la recherche d'effets indésirables liés aux médicaments [103]. Des études ont utilisé des organoïdes d'organes humains sains tels que les reins, le foie et l'intestin pour vérifier la résistance aux médicaments [104]. De plus, des études menées avec des organoïdes intestinaux ont été utilisées pour identifier l'influx, l'efflux et le métabolisme des médicaments, démontrant le potentiel de déterminer la pharmacodynamique des médicaments à l'avenir [105].

L'hétérogénéité du cancer a un impact important sur les résultats du traitement. En conséquence, la médecine de précision devient de plus en plus importante, avec le développement de plans de traitement individualisés du cancer basés sur des marqueurs pronostiques de plus en plus spécifiques et des thérapies hautement ciblées. Les tumeurs personnalisées dérivées de patients individuels peuvent être utilisées pour les tests génomiques/transcriptomiques [106]. En raison de la complexité génomique, il y a un manque de compréhension de la pharmacogénomique en oncologie [107]. Plusieurs études ont été menées pour trouver l'efficacité d'une médecine personnalisée du cancer basée sur la récapitulation des caractéristiques génomiques et histologiques [108]. Des tumeurs bien conçues dérivées de patients peuvent être l'outil le plus utile pour la médecine de précision, car les tumeurs peuvent être dérivées d'un petit échantillon de tumeur ainsi que de différentes régions de la tumeur, et sont donc capables de dépister les biomarqueurs pronostiques, les médicaments anticancéreux et l'optimisation de l'immunothérapie [109]. Les organoïdes cancéreux peuvent être utilisés pour définir les mécanismes sous-jacents à l'immunité, car la tumeur peut contenir des lymphocytes infiltrant la tumeur et d'autres cellules immunitaires, ce qui leur permet de récapituler les principales caractéristiques moléculaires et cellulaires des tumeurs primaires ou secondaires [110]. Cependant, le manque de vascularisation des tumoroïdes limite leur capacité à être utilisés comme modèles précis pour étudier les effets des immunothérapies [111]. Des modèles complexes d'organoïdes cancéreux ont été développés pour surmonter ces limitations en co-cultivant des organoïdes cancéreux avec des cellules immunitaires [112], des fibroblastes associés au cancer [113] et des cellules progénitrices mésodermiques [111, 114, 115]. De plus, la co-culture de tumoroïdes avec des cellules mononucléaires du sang périphérique ou des cellules immunitaires des ganglions lymphatiques peut modéliser des cycles d'immunité au cancer tels que la libération d'antigènes de cellules cancéreuses/présentation de cellules cancéreuses, l'amorçage/l'activation des cellules T, le trafic/l'infiltration des cellules T dans la tumeur, la reconnaissance des cellules T/la destruction des cellules cancéreuses [111, 115, 116]. Des suppléments supplémentaires, tels que des anticorps anti-CD28, anti-CD3 et IL-2, ont été suggérés pour la préservation à long terme des cellules immunitaires [111, 117]. De nombreux essais cliniques ont été menés pour évaluer les différentes applications des tumoroïdes et leur efficacité dans l'immunothérapie de précision contre le cancer [111, 118]. L'optimisation des plateformes de criblage de médicaments en termes de sensibilité et de robustesse est donc un aspect critique avant que des modèles basés sur des organoïdes puissent être utilisés dans la pratique clinique [110].

L'un des premiers articles publiés dans le domaine des tumoroïdes dérivés de HNC a été celui de Tanaka et al. [119]. Ils ont introduit une méthode appelée sphéroïdes d'origine tissulaire cancéreuse (CTOS), menée sur la base d'un protocole développé par Kondo et al. [120]. Le reste des articles dans ce domaine ont été publiés par les groupes Clevers et Driehuis [77, 121, 122] et les groupes de recherche Kijima et Nakagawa [123, 124]. Même si le groupe de recherche Kijima et Nakagawa s'est concentré principalement sur l'adénocarcinome œsophagien (EAC) et le carcinome épidermoïde œsophagien (ESCC), ils ont affirmé que cette méthode peut être adaptée pour une utilisation avec HNC [123, 124]. Le tableau 1 met en évidence les méthodes utilisées pour la recherche sur les tumeurs HNC.

Lors du développement de tumoroïdes, il est important que la méthode utilisée n'influence pas l'état de la tumeur in vivo. Tanaka et al. ne mentionnent pas comment leurs échantillons ont été prélevés [119]. Cependant, les études énumérées dans le tableau 2 soulignent l'importance de protocoles appropriés de collecte d'échantillons et de traitement des tissus. Dans les méthodes de Clevers et Driehuis, des échantillons de tumeurs ont été prélevés dans Advanced Dulbecco's Modified Eagle Medium/Ham's F-12 (Advanced DMEM/F12) avec de la L-alanyl-L-glutamine, qui est un substitut dipeptidique de la L-glutamine (1 × GlutaMAX), et comprenait de la pénicilline-streptomycine, de l'HEPES et de la primocine [62]. Une étude récente publiée par le même groupe a recommandé l'ajout d'un inhibiteur de Rho kinase (ROCK) (Y-27632), qui aide les cellules tumorales à proliférer dans les cultures d'organoïdes [92]. Ils découragent également le transport d'échantillons dans du PBS glacé et stérilisé, car cela peut entraîner la mort cellulaire. Ils soulignent l'importance de maintenir la viabilité de l'échantillon tumoral (de couleur rose) pendant la collecte et le transport. La méthode de Clevers et Driehuis a permis de conserver des organoïdes viables jusqu'à 72 h à 4 ˚C [92]. Cependant, Kijima et Nakagawa recommandent le transport des échantillons dans de la glace humide (4 ˚C). Pour le transport nocturne dans un milieu basal contenant du DMEM/F12 avec 1 × GlutaMAX inclus avec de l'acide 4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazineéthanesulfonique (HEPES), un antibiotique-antimycotique et de la gentamicine ont été utilisés.

Dans la méthode CTOS, Tanaka et al. a lavé le tissu tumoral dans du HBSS (Invitrogen, Carlsbad, CA), puis a retiré le tissu nécrotique. Ensuite, l'échantillon de tissu tumoral a été haché mécaniquement en petits morceaux et à nouveau lavé avec du HBSS. Les échantillons hachés ont été digérés avec 0,28 unités/mL de Liberase DH (Roche, Bâle, Suisse) et 10 μg/mL de DNase I (Roche) dans du milieu F12 DMEM/Ham (Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japon) sous agitation constante pendant 2 h à 37 °C. Les spécimens digérés ont été filtrés progressivement à travers une maille métallique avec un diamètre de pores de 100 μm (Sigma Aldrich) et une maille de 40 μm (BD Falcon, Franklin Lakes, NJ, USA). Les fragments collectés ont été cultivés dans des boîtes de culture à attachement ultra-faible (Corning, Corning, NY) pendant 24 à 72 h avec StemPro hESC (Invitrogen) et 8 ng/mL de bFGF (Invitrogen) pour générer CTOS. Les CTOS ont été transférés sur Matrigel et cultivés dans un milieu de croissance une fois la formation terminée. Les auteurs ont mentionné que les lignées cellulaires CTOS existantes pouvaient être cultivées pendant plus de cinq passages et que le profilage STR a confirmé des lignées cellulaires génétiquement uniques. Cette déclaration conduit à la question de savoir si CTOS a plus de qualités sphéroïdes que de qualités tumoroïdes, car le COTS se compose de lignées cellulaires génétiquement uniformes. La méthodologie est relativement simple ; cependant, le taux de réussite était de 30,2 % et moins par rapport aux autres méthodes.

Le traitement des échantillons pour les deux protocoles indiqués dans le tableau 2 commence par la fragmentation mécanique des échantillons de tumeur. Pour la digestion enzymatique, Clevers a utilisé 12,5 % de trypsine [77], tandis que Kijima et Nakagawa ont utilisé un mélange de collagénase IV, Y-27632 et HBSS-DF (HBSS-DFCY) pour digérer l'échantillon de tumeur, puis 0,25 % de trypsine avec DNase I a été ajouté pour une digestion plus poussée [123]. Les deux méthodes utilisent une passoire de 100 µm pour filtrer les cellules du mélange [77, 123]. Les cellules en suspension de Clevers dans le facteur de croissance Cultrex ont réduit le BME de type 2 [77], tandis que Kijima et Nakaga ont utilisé le Matrigel [123]. Les composants de la culture organoïde sont différents dans chaque méthode (tableau 2). Après avoir établi la culture organoïde, les deux équipes passent les organoïdes dans les 7 à 14 jours et changent de support dans les 2 à 3 jours. Compte tenu de l'efficacité de ces méthodes, les deux prétendent avoir des taux de réussite de 60 à 80 % [77, 121, 123].

Tanaka et al. ont évalué la réponse des organoïdes et de leurs lignées cellulaires correspondantes au cisplatine et au docétaxel afin de déterminer si les organoïdes sont des modèles appropriés pour les études sur les médicaments. De manière significative, ils ont créé un organoïde (MDA-HN-2C) à partir d'un patient en rechute qui a subi des traitements de radiothérapie, de cisplatine, de docétaxel et de cetuximab. MDA-HN2016-2, une lignée cellulaire établie à partir de l'organoïde MDA-HN-2C, a la CI50 la plus élevée par rapport aux autres lignées cellulaires. De plus, les auteurs ont mentionné que le MDA-HN-2C a démontré une résistance significative au docétaxel par rapport au MDA-HN2016-2. Ils ont effectué des tests de dépistage de drogue en utilisant trois autres lignées organoïdes (MDA-HN-1C, -18C et -21C) démontrant différentes sensibilités au cisplatine. Dans l'ensemble, les CI50 du cisplatine pour MDA-HN-1C, MDA-HN2016-2, -18 et -21 étaient de 0,76 µmol/L, 0,80 µmol/L, 1,12 µmol/L et 0,42 µmol/L, et les CI50 du docétaxel étaient de 1,57 nmol/L, 0,59 nmol/L, 0,49 nmol/L et 0,3 0 nmol/L. Ils n'ont pas évalué les biomarqueurs génomiques de ces patients ou organoïdes, cependant, ils ont démontré la différence de sensibilité au cisplatine de ces patients en raison de l'expression de p53 de type sauvage (sensibilité plus élevée au cisplatine) par rapport aux cellules porteuses de p53 nulles et mutantes (moins sensibles au cisplatine) [119].

Les méthodes de culture de tumeurs dérivées de HNC de Clevers et Driehuis ont été utilisées pour tester l'efficacité de la chimiothérapie, de la radiothérapie et des thérapies ciblées actuelles. Au départ, ils ont testé des médicaments couramment utilisés tels que le cisplatine, le carboplatine et le cetuximab. Plus tard, ils ont utilisé la radiothérapie (champ gris) sur les organoïdes ou une combinaison de chimio et de radiothérapie pour évaluer la synergie des organoïdes. Ils ont également inclus des thérapies ciblées telles que l'alpelisib (inhibiteur de PIK3CA), le vémurafénib (inhibiteur de BRAF), le niraparib (inhibiteur de PARP), l'évérolimus (inhibiteur de mTOR) et l'AZD4547 (inhibiteur de FGFR) dans des modèles de culture d'organoïdes dérivés de HNC mesurant les niveaux d'ATP par Cell Titer-Glo (réactif 3-D, Promega) et les méthodes de luminescence (lecteur de microplaques multimode Spark, Tecan) pour déterminer l'IC50 des médicaments [77 ]. Les chercheurs ont également utilisé la méthode des mesures d'inhibition du taux de croissance (GR), couplée aux mesures de l'aire sous la courbe (AUC) et de l'IC50. Par exemple, des médicaments tels que le carboplatine et l'alpelisib ont été utilisés pour démontrer la sensibilité aux médicaments des tumeurs HNC. La méthodologie de dépistage des drogues était similaire à la méthode de recherche précédemment publiée de Clevers et Driehuis [121].

Les protocoles organoïdes/tumouroïdes dérivés de HNC de Clevers et Driehuis ont été développés en utilisant respectivement des échantillons sains et normaux de muqueuse buccale et de tissu tumoral ou de biopsie. Les protocoles incluent la caractérisation des tumoroïdes à l'aide de l'histologie, de l'expression génique et des profils mutationnels [77, 121]. Ils ont fourni la première étude de modèle 3D pour le virus de l'herpès simplex (HSV) et ont découvert que les kératinocytes sont essentiels à la production de virions dans les études sur le papillomavirus humain (HPV16). Dans leur étude, ils démontrent que 50 à 90 % des tumoroïdes surexpriment l'EGFR. Cependant, l'EGFR n'est pas un biomarqueur pronostique efficace pour le cetuximab [122]. De même, la présence de mutations du gène PIK3CA n'était pas corrélée au succès du traitement par l'alpelisib. Ils ont testé l'utilisation du vemurafenib dans deux lignées tumoroïdes avec des mutations BRAF. Une seule lignée cellulaire a montré une sensibilité accrue envers le médicament. D'autres thérapies ciblées (évérolimus, niraparib et AZD4547) ont été testées sur un panel de tumoroïdes sans mutations dans PARP, MTOR et FGFR et ont produit diverses sensibilités aux thérapies. Ils ont suggéré que cela pourrait être dû à une activation génétique en aval interférant avec l'action de la thérapie ciblée [121]. Clevers et al. ont également tenté d'établir des tumoroïdes avec des cocultures de cellules immunitaires qui fournissent une architecture tissulaire 3D pour les traitements médicamenteux [77].

Kijima et Nakagawa ont utilisé un système de modèle de culture tumoroïde dérivé de HNC pour déterminer la réponse médicamenteuse du cisplatine et du paclitaxel en utilisant la méthode Cell Titer-Glo 3D [123, 124]. Semblable à la méthode de Clevers et Driehuis, Kijima et Nakagawa ont souligné l'importance d'utiliser des tumoroïdes dans un cadre à haut débit pour tester la sensibilité aux médicaments [124]. Kijima et al. ont utilisé le CD44 comme biomarqueur cible du médicament car le CD44 est fortement exprimé à la surface des cellules tumorales par rapport à la muqueuse normale. Ils ont montré que le réactif de chimiothérapie Fluorouracil (5Fu) a une résistance plus élevée pour les cellules exprimées par CD44. Ils soulignent également le rôle de l'environnement tumoral, qui englobe les cellules immunitaires, les cellules endothéliales et les fibroblastes associés au cancer. De plus, le même groupe a suggéré que dans les applications cliniques futures, il serait bénéfique d'analyser les stades précancéreux ainsi que les lésions métastatiques [123].

Les systèmes de modèles de culture organoïdes/tumouroïdes présentent des avantages évidents par rapport aux systèmes de culture cellulaire 2D et 3D, cependant, plusieurs limitations doivent être abordées avant la mise en œuvre clinique. Premièrement, il est important d'établir des tumeurs avec une contamination bactérienne et fongique minimale, ce qui peut altérer la réponse aux traitements médicamenteux [125]. Deuxièmement, il y a un manque de protocoles standardisés pour développer des tumoroïdes. Par exemple, il devrait y avoir un flux de travail spécifique à la tumeur pour établir les tumeurs depuis le moment de la chirurgie jusqu'à ce que la tumeur soit transportée et traitée en laboratoire. Plus encore, la culture tumoroïde dépend de l'état de l'échantillon de tumeur au moment de la culture. En particulier, l'augmentation du temps entre la collecte de tissu tumoral et la culture a un impact négatif sur l'intégrité du tissu tumoral et la viabilité cellulaire [126]. La méthodologie, en particulier les milieux et les suppléments, diffère entre les laboratoires même pour le même type de cancer [50].

On sait que les tumoroïdes imitent mieux le microenvironnement tumoral que la culture cellulaire 2D, cependant, les tumoroïdes manquent de réseaux vasculaires et neuronaux. Plus encore, l'absence d'augmentation de la pression interstitielle dans les cultures tumoroïdes peut entraîner des variations susceptibles d'influencer le dépistage des médicaments [127, 128]. En outre, l'hétérogénéité des échantillons de tissus tumoraux provenant de patients atteints de cancer peut contribuer à une variabilité supplémentaire et peut affecter la reproductibilité des tumeurs [126, 129]. L'équilibre entre les coûts et le temps nécessaire pour générer des tumoroïdes par rapport à leurs avantages inhérents est une autre raison de la rareté actuelle du dépistage des médicaments à l'aide de tumoroïdes dérivés de patients HNC.

De la découverte et du développement à la surveillance post-commercialisation de la sécurité des médicaments par la FDA, le développement typique d'un médicament anticancéreux réussi prend plus d'une décennie et coûte en moyenne 1 milliard de dollars US [130]. Seuls 5 % des médicaments potentiels (par exemple : sulfate de bléomycine, cétuximab, docétaxel, hydroxyurée, nivolumab, pembrolizumab) [38] évolueront vers un médicament phare, qui pourra être développé dans des laboratoires dotés de bonnes pratiques de laboratoire ou de bonnes pratiques médicales avant la phase de fabrication [130]. Cela est largement dû au recours à des modèles de culture cellulaire 2D et à des modèles animaux qui ne récapitulent que partiellement les profils génomiques et physiopathologiques des patients cancéreux, ce qui pourrait entraver l'efficacité clinique et la toxicité. À ce jour, il existe un écart important entre la recherche in vitro et la recherche clinique, d'où le besoin d'une méthode de culture cellulaire efficace et robuste. La culture tumoroïde peut servir de modèle in vitro efficace pour les tests de médicaments, car les tumoroïdes récapitulent l'architecture cellulaire et tissulaire 3D des tumeurs et maintiennent l'hétérogénéité de la tumeur d'origine.

Lors de l'utilisation de tumeurs dérivées de patients, elles peuvent être classées en fonction de la localisation anatomique, de la constitution génétique et de l'hétérogénéité clonale de la tumeur pour une meilleure compréhension du dépistage des médicaments [131]. Comparé à d'autres types de tumeurs, il n'y a pas de mutations fonctionnelles courantes de « points chauds » pour HNC, ce qui a eu un impact négatif sur le développement de médicaments. Par conséquent, il est important de développer un modèle de culture avec des tumoroïdes individualisés, intégré à un flux de travail efficace de la collecte des tissus tumoraux à la culture. La première étape vers le développement de la culture tumoroïde est d'établir un protocole, qui aborde suffisamment les aspects clés, y compris les conditions de culture, l'élimination des cellules contaminantes et les protocoles de caractérisation.

Il est également important de déterminer les biomarqueurs génomiques/épigénomiques potentiels avant le dépistage des médicaments dans les cancers très hétérogènes, tels que HNC. Par conséquent, les tumeurs et les tumoroïdes des patients peuvent être analysés génétiquement via le séquençage de l'ADN et de l'ARN. Dans le criblage de médicaments, ces données peuvent être utilisées pour des essais précliniques ainsi que pour des essais cocliniques où des études précliniques et des essais cliniques sont menés simultanément. Les données génétiques et transcriptomiques pourraient se traduire par l'identification d'un meilleur biomarqueur pour le traitement médicamenteux des HNC à l'avenir. Lorsqu'un patient s'inscrit à un essai clinique sur le cancer, un échantillon normal de muqueuse buccale et un échantillon de tumeur peuvent être prélevés. À partir de ces échantillons, des organoïdes, ainsi que des tumoroïdes naïfs de traitement, peuvent être établis. Des médicaments peuvent être administrés aux organoïdes et aux tumoroïdes pour déterminer la réponse du patient au traitement. Les tumoroïdes peuvent être utilisés pour identifier la pharmacodynamique du médicament en conjonction avec des organoïdes, qui peuvent être utilisés pour identifier la toxicité limitant la dose. Si les médicaments montrent une efficacité élevée sur les organoïdes et les tumoroïdes dérivés des patients, les patients pourraient poursuivre les essais cliniques. Dans un scénario où les médicaments démontrent une faible efficacité, le patient pourrait être retiré des essais cliniques. De plus, lorsque le tissu tumoral est disponible après le traitement (par exemple, une intervention chirurgicale après que les patients subissent une chimiothérapie), les tumeurs peuvent être récoltées et transformées en tumoroïdes post-traitement, qui peuvent ensuite être utilisés pour des expériences de sensibilité aux médicaments ou de mécanisme de résistance. Les tumoroïdes dérivés de post-traitements peuvent être utilisés pour tester des médicaments alternatifs, des agents uniques ou des combinaisons pour comprendre les effets synergiques des thérapies anticancéreuses, ce qui pourrait être utile pour créer des schémas thérapeutiques alternatifs.

Les tumoroïdes ont le potentiel d'être un outil puissant pour une thérapie anticancéreuse sur mesure pour les patients. Cette méthode permet la création de modèles de laboratoire directement à partir du tissu tumoral du patient, éliminant ainsi la nécessité d'une modification ou d'une transformation préalable (par exemple, la compréhension du profil génomique du patient). Cela conduit à un modèle in vitro hautement personnalisé qui reproduit l'architecture 3D, la morphologie, la physiopathologie et la réactivité du tissu tumoral au traitement in vivo, reproduisant essentiellement le patient dans l'environnement préclinique et l'hétérogénéité tumorale et aidant à sélectionner le meilleur traitement pour chaque patient.

Les systèmes de modèles de culture de tumeurs ont été développés à l'aide de différentes méthodes, telles que les microporteurs [34], la méthode d'interface air-liquide (ALI) [35, 36], le dispositif microfluidique, les modèles Organoid-On-A-Chip [28, 34] et les organoïdes avec bioréacteurs [34, 37]. Ces méthodes sont actuellement en phase de développement, avec un accent particulier sur l'environnement extracellulaire, y compris les entrées du système vasculaire, neuronal et immunitaire.

Malgré ces défis, il existe des preuves solides que les tumoroïdes peuvent être utilisés comme un outil préclinique robuste pour le dépistage des médicaments, la médecine de précision et le développement de traitements anticancéreux.

N'est pas applicable.

Huang SH, O'Sullivan B. Aperçu de la 8e édition de la classification TNM pour le cancer de la tête et du cou. Curr Traiter Options Oncol. 2017;18:1–13.

Article CAS Google Scholar

Vigneswaran N, Williams MD. Tendances épidémiologiques des cancers de la tête et du cou et aides au diagnostic. Chirurgie buccale et maxillo-faciale. Cliniques. 2014;26:123–41.

Google Scholar

Chow LQM. Cancer de la tête et du cou. N Engl J Méd. 2020;382:60–72.

Article CAS PubMed Google Scholar

Alsahafi E , Begg K , Amelio I , Raulf N , Lucarelli P , Sauter T , et al. Mise à jour clinique sur le cancer de la tête et du cou : biologie moléculaire et défis actuels. Mort cellulaire Dis. 2019;10:5

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Vos T, Abajobir AA, Abate KH, Abbafati C, Abbas KM, Abd-Allah F, et al. Incidence, prévalence et années vécues avec une incapacité à l'échelle mondiale, régionale et nationale pour 328 maladies et blessures dans 195 pays, 1990-2016 : une analyse systématique pour l'étude Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017;390:1211–59.

Article Google Scholar

Patterson RH, Fischman VG, Wasserman I, Siu J, Shrime MG, Fagan JJ, et al. Fardeau mondial du cancer de la tête et du cou : conséquences économiques, santé et rôle de la chirurgie. Chirurgie de la tête et du cou Otolaryngol. 2020;162:296–303.

Article PubMed Google Scholar

Australian Government Cancer A. Cancer de la tête et du cou : Cancer Australia ; 2021 [cité en juillet 2022. Disponible sur : https://www.canceraustralia.gov.au/affected-cancer/cancer-types/head-neck-cancer/head-and-neck-cancer-australia-statistics#:~:text=In%202016%2C%20head%20and%20neck,commonly%20diagnosed%20cancer%20in%20202 0.

Gormley M, Creaney G, Schache A, Ingarfield K, Conway DI. Revue de l'épidémiologie des cancers de la tête et du cou : définitions, tendances et facteurs de risque. Br Dent J. 2022;233:780–6.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Lancet T. Infographics, head and neck cancer 2021 [cité en novembre 2022. Disponible sur : https://www.thelancet.com/infographics-do/head-and-neck.

Schmidt H, Kulasinghe A, Kenny L, Punyadeera C. Le développement d'une biopsie liquide pour les cancers de la tête et du cou. Oncol oral. 2016;61:8–11.

Article CAS PubMed Google Scholar

Ekanayake Weeramange C, Shu D, Tang KD, Batra J, Ladwa R, Kenny L, et al. Analyse des associations d'antigènes leucocytaires humains dans le cancer de la tête et du cou positif et négatif pour le papillomavirus humain : comparaison avec le cancer du col de l'utérus. Cancer. 2022;128:1937–47.

Article CAS PubMed Google Scholar

Ekanayake Weeramange C, Liu Z, Hartel G, Li Y, Vasani S, Langton-Lockton J, et al. ADN salivaire du papillomavirus humain (VPH) à haut risque en tant que biomarqueur des cancers de la tête et du cou induits par le VPH.J Mol Diagn. 2021;23:1334–42.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lim Y, Tang KD, Karpe AV, Beale DJ, Totsika M, Kenny L, et al. La chimioradiothérapie modifie le microbiome oral et les profils métabolomiques chez les patients atteints d'un cancer de la cavité buccale et d'un cancer de l'oropharynx. Cou tête. 2021;43:1521–34.

Article PubMed Google Scholar

Chow LQ. Cancer de la tête et du cou. N Engl J Méd. 2020;382:60–72.

Article CAS PubMed Google Scholar

Tang KD, Vasani S, Menezes L, Taheri T, Walsh LJ, Hughes BGM, et al. ADN HPV16 oral comme outil de dépistage pour détecter le carcinome épidermoïde oropharyngé précoce. Cancer Sci. 2020;111:3854–61.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tang KD, Vasani S, Taheri T, Walsh LJ, Hughes BGM, Kenny L, et al. Un carcinome épidermoïde oropharyngé occulte induit par le VPH découvert grâce à un test de salive. Oncol avant. 2020;10:4

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Lim Y, Wan Y, Vagenas D, Ovchinnikov DA, Perry CF, Davis MJ, et al. Panel de méthylation de l'ADN salivaire pour diagnostiquer les cancers de la tête et du cou HPV-positifs et HPV-négatifs. BMC Cancer. 2016;16:749.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Stephen JK, Divine G, Chen KM, Chitale D, Havard S, Worsham MJ. Signification de p16 dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou HPV positif et HPV négatif. Cancer Clin Oncol. 2013;2:51.

Google Scholar PubMed

Sun CX, Bennett N, Tran P, Tang KD, Lim Y, Frazer I, et al. Une étude pilote sur l'association entre l'état de santé bucco-dentaire et l'infection par le papillomavirus humain-16. Diagnostic (Bâle). 2017;7:7.

Argiris A, Karamouzis MV, Raben D, Ferris RL. Cancer de la tête et du cou. Lancette. 2008;371:1695–709.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ovchinnikov DA, Wan Y, Coman WB, Pandit P, Cooper-White JJ, Herman JG, et al. Méthylation de l'ADN sur les nouveaux sites CpG dans le promoteur du gène MED15/PCQAP en tant que biomarqueur des cancers de la tête et du cou. Perspectives Biomark. 2014;9:53–60.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Alsahafi E , Begg K , Amelio I , Raulf N , Lucarelli P , Sauter T , et al. Mise à jour clinique sur le cancer de la tête et du cou : biologie moléculaire et défis actuels. Mort cellulaire Dis. 2019;10:1–1

Article Google Scholar

Carrera PM, Kantarjian HM, Blinder VS. Le fardeau financier et la détresse des patients atteints de cancer : comprendre et renforcer l'action sur la toxicité financière des traitements contre le cancer. CA Cancer J Clin. 2018;68:153–65.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Economopoulou P, De Bree R, Kotsantis I, Psyrri A. Marqueurs tumoraux diagnostiques dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) en milieu clinique. Oncol avant. 2019;9:827.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Carlotto A, Hogsett VL, Maiorini EM, Razulis JG, Sonis ST. Le fardeau économique des toxicités associées au traitement du cancer : revue de la littérature et analyse des nausées et vomissements, de la diarrhée, de la mucosite buccale et de la fatigue. Pharmacoéconomie 2013;31:753–66.

Article PubMed Google Scholar

Kaidar-Person O, Gil Z, Billan S. Médecine de précision dans le cancer de la tête et du cou. Mise à jour de la résistance aux médicaments. 2018;40:13–6.

Article PubMed Google Scholar

Atashi F, Vahed N, Emamverdizadeh P, Fattahi S, Paya L. Résistance aux médicaments contre le 5-fluorouracile et le cisplatine dans le traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou : une revue systématique. J Dent Res Dent Clin Dent Perspectives. 2021;15:219.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Ranasinghe R, Mathai ML, Zulli A. Cisplatine pour le traitement du cancer et surmonter la chimiorésistance. Héliyon. 2022;8:e10608.

Kanno Y, Chen CY, Lee HL, Chiou JF, Chen YJ. Mécanismes moléculaires de la résistance à la chimiothérapie dans les cancers de la tête et du cou. Oncol avant. 2021;11:640392.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Vermorken JB, Remenar E, Van Herpen C, Gorlia T, Mesia R, Degardin M, et al. Cisplatine, fluorouracile et docétaxel dans le cancer de la tête et du cou non résécable. N Engl J Méd. 2007;357:1695–704.

Article CAS PubMed Google Scholar

Hitt R, Paz-Ares L, Brandariz A, Castellano D, Pena C, Millan J, et al. Chimiothérapie d'induction avec paclitaxel, cisplatine et 5-fluorouracile pour le carcinome épidermoïde de la tête et du cou : résultats à long terme d'un essai de phase II. Anne Oncol. 2002;13:1665–73.

Article CAS PubMed Google Scholar

Chew HY, De Lima PO, Gonzalez Cruz JL, Banushi B, Echejoh G, Hu L, et al. Inhibition de l'endocytose chez l'homme pour améliorer les réponses aux anticorps médiant l'ADCC. Cellule. 2020;180:895–914.e27.

Article CAS PubMed Google Scholar

Vaddepally RK, Kharel P, Pandey R, Garje R, Chandra AB. Examen des indications des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire approuvés par la FDA conformément aux directives du NCCN avec le niveau de preuve. Cancers (Bâle). 2020;12:738.

Ferris RL, Blumenschein G Jr., Fayette J, Guigay J, Colevas AD, Licitra L, et al. Nivolumab pour le carcinome épidermoïde récurrent de la tête et du cou. N Engl J Méd. 2016;375:1856–67.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Seiwert TY, Burtness B, Mehra R, Weiss J, Berger R, Eder JP, et al. Innocuité et activité clinique du pembrolizumab pour le traitement du carcinome épidermoïde récurrent ou métastatique de la tête et du cou (KEYNOTE-012) : essai ouvert, multicentrique, de phase 1b. Lancette Oncol. 2016;17:956–65.

Article CAS PubMed Google Scholar

Rischin D, Harrington KJ, Greil R, Soulieres D, Tahara M, Castro Gd,, et al. Analyse finale spécifiée par le protocole de l'essai de phase 3 KEYNOTE-048 sur le pembrolizumab (pembro) en tant que traitement de première intention du carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent/métastatique (R/M HNSCC). J Clin Oncol. 2019;37(15_suppl):6000.

Hong S, Zhang Y, Yu G, Peng P, Peng J, Jia J, et al. Gemcitabine plus cisplatine versus fluorouracile plus cisplatine comme traitement de première intention du carcinome nasopharyngé récurrent ou métastatique : analyse finale de la survie globale de l'étude de phase III GEM20110714. J Clin Oncol. 2021;39:3273–82.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Médecine NLo. ClinicalTrials.gov : USA.gov ; 2021 [Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/.

Ridge JA, Glisson BS, Lango MN, Feigenberg S, Horwitz E. Tumeurs de la tête et du cou. Approche multidisciplinaire de la gestion du cancer. 2008;11:369–408.

Google Scholar

Nieminen M, Aro K, Mäkitie A, Harlin V, Kainulainen S, Jouhi L, et al. Défis du diagnostic du cancer de la tête et du cou dans les soins de santé primaires. Anne Med. 2021;53:26–33.

Article PubMed Google Scholar

Grégoire V, Lefebvre JL, Licitra L, Felip E. Carcinome épidermoïde de la tête et du cou : EHNS–ESMO–ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnostic, treatment and follow-up. Anne Oncol. 2010;21:v184–v6.

Article PubMed Google Scholar

Denaro N, Merlano MC, Russi EG. Suivi des cancers de la tête et du cou : faire plus veut dire faire mieux ? Une revue systématique et notre proposition basée sur notre expérience. Clin Exp Otorhinolaryngol. 2016;9:287–97.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Perumal V, Corica T, Dharmarajan AM, Sun Z, Dhaliwal SS, Dass CR, et al. Cellules tumorales circulantes (CTC), cancer de la tête et du cou et radiothérapie : perspectives futures. Cancers. 2019;11:367.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Klinakis A, Rampias T. Le paysage mutationnel TP53 du cancer métastatique de la tête et du cou révèle des schémas de sélection des mutations. EBioMédecine. 2020;58:102905. 2020.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Saba NF, Dinasarapu AR, Magliocca KR, Dwivedi B, Seby S, Qin ZS, et al. Signatures des mutations somatiques et expression génique des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou positifs pour p16INK4A (HNSCC). PLoS ONE. 2020;15:e0238497.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rehmani HS, Issaeva N. EGFR dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou : exploration des possibilités de nouvelles combinaisons de médicaments. Ann Transl Med. 2020;8:813.

Chiu TJ, Chen CH, Chien CY, Li SH, Tsai HT, Chen YJ. Une expression élevée de ERCC1 prédit une résistance à la chimiothérapie à base de cisplatine et un mauvais résultat dans le carcinome épidermoïde non résécable de la tête et du cou dans une zone de mastication du bétel. J Transl Med. 2011;9:1–8.

Article Google Scholar

Warta R, Theile D, Mogler C, Herpel E, Grabe N, Lahrmann B, et al. Association de l'expression du transporteur de médicament avec la mortalité et la survie sans progression dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou de stade IV. PLoS ONE. 2014;9:e108908.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Mizumachi T, Suzuki S, Naito A, Carcel-Trullols J, Evans T, Spring P, et al. L'augmentation de l'ADN mitochondrial induit une résistance acquise au docétaxel dans les cellules cancéreuses de la tête et du cou. Oncogène. 2008;27:831–8.

Article CAS PubMed Google Scholar

Xuelei M, Jingwen H, Wei D, Hongyu Z, Jing Z, Changle S, et al. ERCC1 joue un rôle important dans la prédiction des résultats de survie et de la réponse au traitement des patients atteints de HNSCC : une méta-analyse. Oncol oral. 2015;51:483–92.

Article PubMed Google Scholar

Yoon TM, Kim S, Lee DH, Lee JK, Park YL, Lee KH, et al. Livin améliore la chimiorésistance dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou. Oncol Rep. 2017;37:3667–73.

Article CAS PubMed Google Scholar

Kuang CM, Fu X, Hua YJ, Shuai WD, Ye ZH, Li Y, et al. BST2 confère une résistance au cisplatine via la signalisation NF-κB dans le cancer du nasopharynx. Mort cellulaire Dis. 2017;8:e2874–e.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rothenberg SM, Ellisen LW. La pathogenèse moléculaire du carcinome épidermoïde de la tête et du cou. J Clin Investig. 2012;122:1951–7.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Katt ME, Placone AL, Wong AD, Xu ZS, Searson PC. Modèles tumoraux in vitro : avantages, inconvénients, variables et sélection de la bonne plateforme. Avant Bioeng Biotechnol. 2016;4:12.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Smalley KS, Lioni M, Noma K, Haass NK, Herlyn M. Modèles in vitro de microenvironnement tumoral tridimensionnel pour la découverte de médicaments anticancéreux. Expert Opin Drug Discov. 2008;3:1–10.

Article CAS PubMed Google Scholar

Hanahan D. Marques du cancer : nouvelles dimensions. Découverte du cancer. 2022;12:31–46.

Article CAS PubMed Google Scholar

Weeber F, Ooft SN, Dijkstra KK, Voest EE. Organoïdes tumoraux comme modèle préclinique de cancer pour la découverte de médicaments. Cell Chem Biol. 2017;24:1092–100.

Article CAS PubMed Google Scholar

van Tienderen GS, Groot Koerkamp B, IJzermans JN, van der Laan LJ, Verstegen M. Recréer la complexité tumorale dans un plat : modèles organoïdes pour étudier les cellules cancéreuses du foie et leur environnement extracellulaire. cancers. 2019;11:1706.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Fang Y, Eglen RM. Cultures cellulaires tridimensionnelles dans la découverte et le développement de médicaments. SLAS Découverte. 2017;22:456–72.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Edmondson R, Broglie JJ, Adcock AF, Yang L. Systèmes de culture cellulaire tridimensionnels et leurs applications dans la découverte de médicaments et les biocapteurs cellulaires. Dosage Drug Dev Technol. 2014;12:207–18.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sanchez-Vega F, Mina M, Armenia J, Chatila WK, Luna A, La KC, et al. Voies de signalisation oncogènes dans l'atlas du génome du cancer. Cellule. 2018;173:321–37. e10.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wilding JL, Bodmer WF. Lignées cellulaires cancéreuses pour la découverte et le développement de médicaments. Cancer Rés. 2014;74:2377–84.

Article CAS PubMed Google Scholar

Pinho D, Santos D, Vila A, Carvalho S. Création d'organoïdes du cancer colorectal dans un système microfluidique. Micromachines (Bâle). 2021;12:497.

Tinhofer I, Braunholz D, Klinghammer K. Modèles précliniques de carcinome épidermoïde de la tête et du cou pour une compréhension de base de la biologie du cancer et de sa traduction en thérapies efficaces. Cancers Tête Cou. 2020;5:9.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Padhye A, Ungewiss C, Fradette JJ, Rodriguez BL, Albritton JL, Miller JS, et al. Un nouveau système tumoral ex vivo identifie l'invasion et les métastases médiées par Src dans les cellules tumorales mésenchymateuses dans le cancer du poumon non à petites cellules. Sci Rep. 2019;9:4819.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

de Miranda MC, Melo MIAD, Cunha PDS, Gentilini J, Faria JAQA, Rodrigues MA, et al. Rôles des cellules stromales mésenchymateuses dans le microenvironnement du cancer de la tête et du cou. Biomédical. Pharmacologue. 2021;144:112269.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Pietras K, Rubin K, Sjöblom T, Buchdunger E, Sjöquist M, Heldin CH, et al. L'inhibition de la signalisation du récepteur PDGF dans le stroma tumoral améliore l'effet antitumoral de la chimiothérapie. Cancer Rés. 2002;62:5476–84.

CAS PubMed Google Scholar

Melissaridou S, Wiechec E, Magan M, Jain MV, Chung MK, Farnebo L, et al. L'effet des cultures cellulaires 2D et 3D sur la réponse au traitement, le profil EMT et les caractéristiques des cellules souches dans le cancer de la tête et du cou. Cancer Cell Int. 2019;19:16.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Ayuso JM, Vitek R, Swick AD, Skala MC, Wisinski KB, Kimple RJ, et al. Effets de la méthode de culture sur la réponse à la thérapie EGFR dans les cellules de carcinome épidermoïde de la tête et du cou. Sci Rep. 2019;9:12480.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Lim YC, Oh SY, Kim H. Caractéristiques cellulaires des cellules souches du cancer de la tête et du cou dans des cultures adhérentes recouvertes de collagène de type IV. Exp Cell Res. 2012;318:1104–11.

Article CAS PubMed Google Scholar

Hagemann J, Jacobi C, Hahn M, Schmid V, Welz C, Schwenk-Zieger S, et al. Les cultures de cellules 3D basées sur des sphéroïdes permettent des tests thérapeutiques personnalisés et la découverte de médicaments dans le cancer de la tête et du cou. Anticancer Res. 2017;37:2201–10.

Article CAS PubMed Google Scholar

Kadletz L, Heiduschka G, Domayer J, Schmid R, Enzenhofer E, Thurnher D. Évaluation des modèles de cellules de carcinome épidermoïde sphéroïde de la tête et du cou par rapport aux cultures monocouches. Oncol Lett. 2015;10:1281–6.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Siva Sankar P, Che Mat MF, Muniandy K, Xiang BLS, Ling PS, Hoe SLL, et al. Modélisation du carcinome du nasopharynx en trois dimensions. Oncol Lett. 2017;13:2034–44.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Goričan L, Gole B, Potočnik U. Modèle sphéroïde enrichi en cellules souches du cancer de la tête et du cou pour le dépistage des composés anticancéreux. Cellules. 2020;9:1707.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Warrier S, Bhuvanalakshmi G, Arfuso F, Rajan G, Millward M, Dharmarajan A. Les cellules souches cancéreuses des cancers de la tête et du cou sont chimiosensibilisées par l'antagoniste Wnt, sFRP4, en induisant l'apoptose, en diminuant la souche, la résistance aux médicaments et la transition épithéliale à mésenchymateuse. Cancer Gène Ther. 2014;21:381–8.

Article CAS PubMed Google Scholar

Lee J, Shin D, Roh JL. Développement d'un modèle in vitro de cancer du feuillet cellulaire pour le dépistage chimiothérapeutique. Théranostiques. 2018;8:3964–73.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Driehuis E, Kolders S, Spelier S, Lõhmussaar K, Willems SM, Devriese LA, et al. Organoïdes de la muqueuse buccale en tant que plate-forme potentielle pour la thérapie personnalisée du cancer. Découverte du cancer. 2019;9:852–71.

Article CAS PubMed Google Scholar

Boehm JS, Hahn WC. Cellules immortalisées comme modèles expérimentaux pour étudier le cancer. Cytotechnologie. 2004;45:47–59.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Haney MG, Moore LH, Blackburn JS. Dépistage des médicaments des xénogreffes tumorales primaires dérivées de patients chez le poisson zèbre. J Vis Exp. 2020 https://doi.org/10.3791/60996.

Bleijs M, van de Wetering M, Clevers H, Drost J. Xénogreffe et systèmes modèles organoïdes dans la recherche sur le cancer. EMBO J. 2019;38:e101654.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Hidalgo M, Amant F, Biankin AV, Budinská E, Byrne AT, Caldas C, et al. Modèles de xénogreffes dérivées de patients : une plateforme émergente pour la recherche translationnelle sur le cancer. Découverte du cancer. 2014;4:998–1013.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Karkampouna S, La Manna F, Benjak A, Kiener M, De Menna M, Zoni E, et al. Les xénogreffes dérivées de patients et les organoïdes modèlent la réponse thérapeutique dans le cancer de la prostate. Nat Commun. 2021;12:1–13.

Article Google Scholar

Kim J, Koo BK, Knoblich JA. Organoïdes humains : systèmes modèles pour la biologie humaine et la médecine. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21:571–84.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

McDermott U. Écrans composés à grande échelle et interactions pharmacogénomiques dans le cancer. Courant Opin Genet Dev. 2019;54:12–6.

Article CAS PubMed Google Scholar

Teriyapirom I, Batista-Rocha AS, Koo BK. Génie génétique dans les organoïdes. J Mol Med. 2021;99:555–68.

Article PubMed Google Scholar

Yamamoto T, Miyoshi H, Kakizaki F, Maekawa H, Yamaura T, Morimoto T, et al. La chimiosensibilité des cellules souches cancéreuses dérivées du patient identifie les patients atteints d'un cancer colorectal avec un bénéfice potentiel de l'inhibiteur du FGFR Ther Cancers (Bâle). 2020;12:2010.

Bleijs M, van de Wetering M, Clevers H, Drost J. Xénogreffe et systèmes modèles organoïdes dans la recherche sur le cancer. EMBO J. 2019;38:e101654.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Ping Y, Xu C, Xu L, Liao G, Zhou Y, Deng C, et al. Donner la priorité aux chemins en cascade des gènes pour modéliser le cancer colorectal grâce à des organoïdes modifiés. Avant Bioeng Biotechnol. 2020;8:12.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Marquardt JU, Andersen JB. Oncogénomique du cancer du foie : opportunités et dilemmes pour les applications cliniques. Hépat Oncol. 2015;2:79–93.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Mullenders J, de Jongh E, Brousali A, Roosen M, Blom JPA, Begthel H, et al. Organoïdes de cancer urothélial de souris et d'humain : un outil pour la recherche sur le cancer de la vessie. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116:4567–74.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yokota E, Iwai M, Yukawa T, Yoshida M, Naomoto Y, Haisa M, et al. Application clinique d'un système de culture organoïde (tumoroïde) du cancer du poumon. NPJ Précis Oncol. 2021;5:1–12.

Google Scholar

Xu Y, Xin W, Yan C, Shi Y, Li Y, Hu Y, et al. Organoïdes dans le cancer du poumon : un adolescent au potentiel de croissance infini. Cancer du poumon. 2022;172:100–7.

Ooms AH, Calandrini C, de Krijger RR, Drost J. Modèles organoïdes de tumeurs rénales infantiles. Nat Rev Urol. 2020;17:311–3.

Article CAS PubMed Google Scholar

Bolhaqueiro AC, Ponsioen B, Bakker B, Klaasen SJ, Kucukkose E, van Jaarsveld RH, et al. Instabilité chromosomique en cours et évolution du caryotype dans les organoïdes du cancer colorectal humain. Mouillé Genet. 2019;51:824–34.

Article CAS PubMed Google Scholar

Shenoy T, Boysen G, Wang M, Xu Q, Guo W, Koh F, et al. La perte de CHD1 sensibilise le cancer de la prostate à une thérapie endommageant l'ADN en favorisant la réparation des cassures double brin sujettes aux erreurs. Anne Oncol. 2017;28:1495–507.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xu AT, Tong JL, Ran ZH. Organoïdes dérivés du tube digestif, du foie et du pancréas. J Dig Dis. 2016;17:3–10.

Article CAS PubMed Google Scholar

Haegebarth A, signalisation Clevers H. Wnt, lgr5 et cellules souches dans l'intestin et la peau. Suis J Pathol. 2009;174:715–21.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Van de Wetering M, Francies HE, Francis JM, Bounova G, Iorio F, Pronk A, et al. Dérivation prospective d'une biobanque organoïde vivante de patients atteints de cancer colorectal. Cellule. 2015;161:933–45.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Pan B, Zhao D, Liu Y, Li N, Song C, Li N, et al. Organoïdes du cancer du sein à partir de cellules tumorales dérivées d'un épanchement pleural malin en tant que plate-forme de médecine individualisée. In Vitro Cellule Dev Biol Anim. 2021;57:510–18.

Noordermeer SM, résistance aux inhibiteurs van Attikum H. PARP : un tir à la corde dans les cellules mutées par BRCA. Tendances Cell Biol. 2019;29:820–34.

Article CAS PubMed Google Scholar

Pauli C, Hopkins BD, Prandi D, Shaw R, Fedrizzi T, Sboner A, et al. Des modèles de cancer in vitro et in vivo personnalisés pour guider la médecine de précision. Découverte du cancer. 2017;7:462–77.

Article Google Scholar

Yao Y, Xu X, Yang L, Zhu J, Wan J, Shen L, et al. Les organoïdes dérivés du patient prédisent les réponses à la chimioradiothérapie du cancer rectal localement avancé. Cellule Cellule Souches. 2020;26:17–26.e6.

Article CAS PubMed Google Scholar

Costales-Carrera A, Fernández-Barral A, Bustamante-Madrid P, Guerra L, Cantero R, Barbáchano A, et al. La plocabuline affiche une forte activité cytotoxique dans un test organoïde 3D personnalisé dérivé d'un cancer du côlon. Drogues de la mer. 2019;17:648.

Gorshkov K, Chen CZ, Marshall RE, Mihatov N, Choi Y, Nguyen DT, et al. Faire progresser la médecine de précision grâce au dépistage personnalisé des médicaments. Drug Discov aujourd'hui. 2019;24:272–8.

Article PubMed Google Scholar

Assaraf YG, Brozovic A, Gonçalves AC, Jurkovicova D, Linē A, Machuqueiro M, et al. La nature multifactorielle de la multirésistance clinique dans le cancer. Mise à jour de la résistance aux médicaments. 2019;46:100645.

Article PubMed Google Scholar

Aberle MR, Burkhart RA, Tiriac H, Olde Damink SWM, Dejong CHC, Tuveson DA, et al. Les modèles organoïdes dérivés du patient aident à définir la gestion personnalisée du cancer gastro-intestinal. Br J Surg. 2018;105:e48–60.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jabs J, Zickgraf FM, Park J, Wagner S, Jiang X, Jechow K, et al. Le dépistage des effets des médicaments dans les cellules cancéreuses dérivées du patient relie les réponses organoïdes aux altérations du génome. Mol Syst Biol. 2017;13:955.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen H, Gotimer K, De Souza C, Tepper CG, Karnezis AN, Leiserowitz GS, et al. Culture organoïde à court terme pour les tests de sensibilité aux médicaments du carcinome séreux de haut grade. Gynécol Oncol. 2020;157:783–92.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Brancato V, Oliveira JM, Correlo VM, Reis RL, Kundu SC. Les modèles 3D du cancer pourraient-ils améliorer le dépistage des médicaments ? Biomatériaux 2020;232:119744.

Article CAS PubMed Google Scholar

Ye W, Luo C, Li C, Huang J, Liu F. Organoïdes pour étudier les fonctions immunitaires, les maladies immunologiques et l'immunothérapie. Cancer Lett. 2020;477:31–40.

Article CAS PubMed Google Scholar

Sun CP, Lan HR, Fang XL, Yang XY, Jin KT. Modèles organoïdes pour l'immunothérapie de précision contre le cancer. Immunol avant. 2022;13:770465.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jenkins RW, Aref AR, Lizotte PH, Ivanova E, Stinson S, Zhou CW, et al. Profilage ex vivo du blocage de PD-1 à l'aide de sphéroïdes tumoraux organotypiques Profilage ex vivo du blocage du point de contrôle immunitaire. Découverte du cancer. 2018;8:196–215.

Article CAS PubMed Google Scholar

Liu T, Han C, Wang S, Fang P, Ma Z, Xu L, et al. Fibroblastes associés au cancer : une cible émergente de l'immunothérapie anticancéreuse. J Hematol Oncol. 2019;12:1–15.

Article Google Scholar

Wörsdörfer P, Dalda N, Kern A, Krüger S, Wagner N, Kwok CK, et al. Génération de modèles complexes d'organoïdes humains comprenant des réseaux vasculaires par incorporation de cellules progénitrices mésodermiques. Sci Rep. 2019;9:1–13.

Article Google Scholar

Yuki K, Cheng N, Nakano M, Kuo CJ. Modèles organoïdes d'immunologie tumorale. Tendances Immunol. 2020;41:652–64.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen DS, Mellman I. L'oncologie rencontre l'immunologie : le cycle cancer-immunité. Immunité. 2013 ;39 : 1–10.

Article PubMed Google Scholar

Dijkstra KK, Cattaneo CM, Weeber F, Chalabi M, van de Haar J, Fanchi LF, et al. Génération de lymphocytes T réactifs aux tumeurs par co-culture de lymphocytes du sang périphérique et d'organoïdes tumoraux. Cellule. 2018;174:1586–98.e12.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Qu J, Kalyani FS, Liu L, Cheng T, Chen L. Organoïdes tumoraux : applications synergiques, défis actuels et perspectives d'avenir dans le traitement du cancer. Cancer Commun. 2021;41:1331–53.

Article Google Scholar

Tanaka N, Osman AA, Takahashi Y, Lindemann A, Patel AA, Zhao M, et al. Les organoïdes du cancer de la tête et du cou établis par modification de la méthode CTOS peuvent être utilisés pour prédire la sensibilité aux médicaments in vivo. Oncol oral. 2018;87:49–57.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kondo J, Endo H, Okuyama H, Ishikawa O, Iishi H, Tsuji M, et al. Le maintien du contact cellule-cellule permet la préparation et la culture de sphéroïdes composés de cellules cancéreuses primaires pures du cancer colorectal. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:6235–40.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Driehuis E, Kretzschmar K, Clevers H. Création d'organoïdes cancéreux dérivés de patients pour des applications de dépistage de médicaments. Protocole Nat. 2020;15:3380–409.

Article CAS PubMed Google Scholar

Driehuis E, Spelier S, Beltrán Hernández I, de Bree R, Willems SM, Clevers H, et al. Les organoïdes du cancer de la tête et du cou dérivés du patient récapitulent les niveaux d'expression de l'EGFR des tissus respectifs et répondent à la thérapie photodynamique ciblée par l'EGFR. J Clin Med. 2019;8:1880.

Kijima T, Nakagawa H, Shimonosono M, Chandramouleeswaran PM, Hara T, Sahu V, et al. Les organoïdes tridimensionnels révèlent la résistance thérapeutique des cellules de carcinome épidermoïde de l'œsophage et de l'oropharynx. Cellule Mol Gastroenterol Hepatol. 2019;7:73–91.

Article PubMed Google Scholar

Karakasheva TA, Kijima T, Shimonosono M, Maekawa H, Sahu V, Gabre JT, et al. Génération et caractérisation d'organoïdes dérivés du cancer de la tête et du cou, de la bouche et de l'œsophage. Curr Protoc Stem Cell Biol. 2020;53:e109.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kapałczyńska M, Kolenda T, Przybyła W, Zajączkowska M, Teresiak A, Filas V, et al. Cultures cellulaires 2D et 3D - une comparaison de différents types de cultures de cellules cancéreuses. Arch Med Sci. 2018;14:910–9.

Google Scholar PubMed

Powley IR, Patel M, Miles G, Pringle H, Howells L, Thomas A, et al. Les explants dérivés de patients (PDE) en tant que plate-forme préclinique puissante pour la découverte de médicaments anticancéreux et de biomarqueurs. Br J Cancer. 2020;122:735–44.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Meijer TG, Naipal KA, Jager A, van Gent DC. Systèmes de culture de tumeurs ex vivo pour les tests fonctionnels de médicaments et la prédiction de la réponse thérapeutique. Future Sci OA. 2017;3:OFS190–OFS.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Aw Yong KM, Li Z, Merajver SD, Fu J. Suivi du front d'invasion tumorale à l'aide d'une culture tumoroïde fluidique à long terme. Sci Rep. 2017;7:1–7.

Article CAS Google Scholar

Foo MA, You M, Chan SL, Sethi G, Bonney GK, Yong WP, et al. Traduction clinique des organoïdes tumoraux dérivés du patient - goulots d'étranglement et stratégies. Biomark Res. 2022;10:1–18.

Article Google Scholar

Steedman M, Taylor K. Dix ans plus tard : mesurer le rendement de l'innovation pharmaceutique. Centre Deloitte pour les solutions de soins de santé ; 2019.

Colline SJ, D'Andrea AD. Potentiel prédictif des organoïdes du carcinome épidermoïde de la tête et du cou. Découverte du cancer. 2019;9:828–30.

Article PubMed Google Scholar

Télécharger les références

Chamindie Punyadeera reçoit actuellement un financement de Cancer Australia (APP1145657), du National Health and Medical Research Council (APP 2002576 et APP 2012560), de la Garnett Passe and Rodney Williams Foundation, du NIH R21 et du Medical Research Future Fund (MRFF) Rapid Applied Research Translation Program (Centre d'analyse personnalisée des cancers, CPAC) et de la Fondation RBWH. Nikolas K Haass est membre Cameron du Melanoma and Skin Cancer Research Institute, Australie, et la contribution de Nikolas K Haass à cette revue a été réalisée par l'intermédiaire du CPAC. Les figures ont été produites à l'aide de modèles Servier Medical Art, sous licence Creative Commons Attribution 3.0 Unported ; https://smart.servier.com.

Financement en libre accès activé et organisé par CAUL et ses institutions membres.

Laboratoire translationnel de salive et de biopsie liquide, The School of Environment and Science, Griffith Institute for Drug Discovery (GRIDD), Griffith University, Brisbane, QLD, Australie

BWM Thilini J. Basnayake, Sarju Vasani & Chamindie Punyadeera

École des sciences biomédicales, Faculté de santé, Université de technologie du Queensland, Brisbane, QLD, Australie

Paul Léo

Centre de génomique et de santé personnalisée, Queensland University of Technology, Brisbane, QLD, Australie

Paul Léo

Centre australien de génomique translationnelle, Brisbane, QLD, Australie

Paul Léo

Laboratoire de régulation des gènes et de médecine translationnelle, QIMR Berghofer Medical Research Institute, Brisbane, QLD, Australie

Sudha Rao

Département d'oto-rhino-laryngologie, Royal Brisbane Women's Hospital, Brisbane, QLD, Australie

Sarju Vasani

École de médecine, Université du Queensland, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, QLD, Australie

Sarju Vasani et Lizbeth Kenny

Royal Brisbane and Women's Hospital, Herston Queensland, Brisbane, Queensland, Australie

Lizbeth Kenny

Frazer Institute, Université du Queensland, Brisbane, QLD, Australie

Nikolas K. Haass

Menzies Health Institute Queensland (MIHQ), Gold Coast, Griffith University, Queensland, Australie

Chamindie Punyadeera

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

BWMT, JB, PL, SR, SV, LK, NKH et CP ont tous contribué à la rédaction de l'article.

Correspondance à Chamindie Punyadeera.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Libre accès Cet article est sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International License, qui permet l'utilisation, le partage, l'adaptation, la distribution et la reproduction sur n'importe quel support ou format, tant que vous donnez le crédit approprié à l'auteur ou aux auteurs originaux et à la source, fournissez un lien vers la licence Creative Commons et indiquez si des modifications ont été apportées. Les images ou tout autre matériel tiers dans cet article sont inclus dans la licence Creative Commons de l'article, sauf indication contraire dans une ligne de crédit au matériel. Si le matériel n'est pas inclus dans la licence Creative Commons de l'article et que votre utilisation prévue n'est pas autorisée par la réglementation légale ou dépasse l'utilisation autorisée, vous devrez obtenir l'autorisation directement du détenteur des droits d'auteur. Pour voir une copie de cette licence, visitez http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Réimpressions et autorisations

Basnayake, BWMTJ, Leo, P., Rao, S. et al. Cultures tumorales dérivées de patients atteints de cancer de la tête et du cou : opportunités et défis. Br J Cancer 128, 1807–1818 (2023). https://doi.org/10.1038/s41416-023-02167-4

Télécharger la citation

Reçu : 14 septembre 2022

Révisé : 11 janvier 2023

Accepté : 16 janvier 2023

Publié: 10 février 2023

Date d'émission : 11 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41416-023-02167-4

Toute personne avec qui vous partagez le lien suivant pourra lire ce contenu :

Désolé, aucun lien partageable n'est actuellement disponible pour cet article.

Fourni par l'initiative de partage de contenu Springer Nature SharedIt