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Oct 12, 2023

Un Treg

Nature Aging (2023)Citer ceci

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Les cellules T régulatrices (Treg) modulent plusieurs maladies hépatiques liées au vieillissement. Cependant, les mécanismes moléculaires régulant la fonction des Treg dans ce contexte sont inconnus. Ici, nous avons identifié un long ARN non codant, Altre (Aging liver Treg-expressed non-protein-coding RNA), qui était spécifiquement exprimé dans le noyau des cellules Treg et augmentait avec le vieillissement. La suppression spécifique des Treg d'Altre n'a pas affecté l'homéostasie et la fonction des Treg chez les jeunes souris, mais a provoqué un dysfonctionnement métabolique des Treg, un microenvironnement hépatique inflammatoire, une fibrose hépatique et un cancer du foie chez les souris âgées. L'épuisement d'Altre a réduit l'intégrité mitochondriale et la capacité respiratoire des Treg, et a induit l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène, augmentant ainsi l'apoptose intrahépatique des Treg chez les souris âgées. De plus, l'analyse lipidomique a identifié une espèce lipidique spécifique à l'origine du vieillissement et de l'apoptose des Treg dans le microenvironnement vieillissant du foie. Mécaniquement, Altre interagit avec Yin Yang 1 pour orchestrer son occupation sur la chromatine, régulant ainsi l'expression d'un groupe de gènes mitochondriaux et maintenant une fonction mitochondriale optimale et une forme Treg dans le foie des souris âgées. En conclusion, l'ARN long non codant nucléaire spécifique de Treg Altre maintient l'homéostasie immuno-métabolique du foie âgé grâce à la fonction mitochondriale optimale régulée par Yin Yang 1 et au microenvironnement immunitaire hépatique soutenu par Treg. Ainsi, Altre est une cible thérapeutique potentielle pour le traitement des maladies du foie affectant les personnes âgées.

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Toutes les données nécessaires pour évaluer les conclusions de cet article sont présentes dans l'article ou les documents supplémentaires (ou les deux). Les données d'ARN-seq en masse générées dans cette étude sont disponibles sur Gene Expression Omnibus (numéros d'accès GSE227799, GSE227837, GSE229374 et GSE227838). Les données de séquençage à lecture longue de Nanopore sont disponibles auprès de Genome Sequence Archive (https://bigd.big.ac.cn/gsa/browse/) sous le numéro d'accès. CRA010415. Les données de protéomique MS sont disponibles via la base de données PRIDE (http://www.proteomexchange.org) sous le numéro d'accès. PXD041040. La souche de souris loxP Altre peut être fournie par H.-BL dans l'attente d'un examen scientifique et d'un accord de transfert de matériel complété. Les demandes pour ces lignées de souris doivent être soumises à H.-BL

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Nous remercions W. Li pour son aide dans l'analyse par spectrométrie de masse ; J. Zhao et J. Hu pour leur aide dans le génotypage et la collecte d'échantillons ; P. Ranney et C. Hughes pour leur aide initiale et leurs suggestions dans la génération des souris Altre loxP ; X. Wang et H. Li pour leur contribution à la discussion clé ; tous les membres des laboratoires Li pour discussions et suggestions ; et les installations centrales de séquençage et de cytométrie en flux de l'Institut d'immunologie de Shanghai pour leur soutien. Ce travail a été soutenu par la National Natural Science Foundation of China (n° 82341017, 82030042, 32070917 et 82111540277 à H.-BL ; n° 82202017 à CD ; n° 82271756 à JZ), le Chongqing International Institute for Immunology (n° 2021YJC01 à H.-BL), le ministère de la Science et de la Technologie de Chine (n° 2021YFA1100800 à H.-BL), la Commission des sciences et de la technologie de Shanghai (n° 20JC1417400, 201409005500 et 20JC1410100 à H.-BL ; n° 20ZR1472900 à YY ; n° 22QA1408100 à JZ), la Shanghai Municipal Health Commission (n° 2022XD047 et 2022JC001 à H.-BL), l'équipe de recherche innovante des universités locales de haut niveau de Shanghai (n° SHSMU-ZDCX20212501 à H.-BL ; n° SHSMU-ZDCX20212500 à JZ) et la China Postdoctoral Science Foundation (n° 2021M702160 à CD). Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Chenbo Ding, Zhibin Yu, Esen Sefik, Jing Zhou.

Medical Center on Aging, Center for Immune-Related Diseases at Shanghai Institute of Immunology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, Chine

Chenbo Ding, Zhibin Yu, Jing Zhou, Gaoyang Wang, Bin Li, Youqiong Ye et Hua-Bing Li

Shanghai Jiao Tong University School of Medicine-Yale Institute for Immune Metabolism, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, Chine

Chenbo Ding, Zhibin Yu, Jing Zhou et Hua-Bing Li

Département d'immunobiologie, École de médecine de l'Université de Yale, New Haven, CT, États-Unis

Esen Sefik, Eleanna Coffee et Richard A. Flavell

Institut médical Howard Hughes, École de médecine de l'Université de Yale, New Haven, CT, États-Unis

Esen Sefik et Richard A. Flavell

Département de gériatrie, Centre médical sur le vieillissement de l'hôpital Ruijin, École de médecine de l'Université Jiao Tong de Shanghai, Shanghai, Chine

Weiguo Hu & Hua Bing Li

Institut international d'immunologie de Chongqing, Chongqing, Chine

Hua-Bing Li

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H.-BL a conçu, supervisé et dirigé l'étude. CD et ZY ont effectué toutes les expériences principales avec l'aide de ES et JZJZ et EK a fourni des conseils d'experts sur la biologie du foie. ES et YY ont fourni de l'aide avec l'ARN-seq. YY a effectué les analyses en masse d'ARN-seq et MS. GW a effectué l'analyse de séquençage à lecture longue Nanopore. CD, ZY et YY ont analysé les données. BL, WH, RAF et YY ont contribué aux discussions clés. CD a rédigé et révisé le document. H.-BL a rédigé et révisé l'article. Tous les auteurs ont discuté des résultats et commenté l'article.

Correspondance à Hua-Bing Li.

RAF est consultant pour GSK et Zai Lab ; H.-BL est consultant pour CARsgen Therapeutics. Les autres auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature Aging remercie Nikolai Timchenko, Ye Zheng et les autres évaluateurs anonymes pour leur contribution à l'évaluation par les pairs de ce travail.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

a, niveau des ARNm Foxp3 et Gm16157 dans les cellules T (Tconv) et Treg conventionnelles isolées de souris rapporteurs FOXP3-IRES-mRFP (n = 4). Test t bilatéral. b, niveau relatif de Gm16157 dans différents sous-ensembles de lymphocytes T sur la base de nos données d'écran CRISPR précédentes (GSE153862). c, Pourcentage d'apport d'Altre dans le nucléoplasme et la chromatine du cytoplasme, Hprt est un gène codant pour les protéines en tant que contrôle positif du cytoplasme, Neat1 et Malat1 sont de longs ARN non codants en tant que contrôles positifs du nucléoplasme et de la chromatine (n = 3 cellules biologiquement indépendantes). Les données sont moyennes ± sd

Données source

Analyse de séquençage à lecture longue Nanopore de l'ARNlnc Altre.

a, Les deux sites lox ont été insérés dans les troisième et quatrième exons du locus Altre par la technologie de recombinaison de cellules souches embryonnaires. b, Stratégie de déclenchement de cytométrie en flux représentative pour les thymocytes. c, Stratégie représentative de déclenchement par cytométrie en flux pour les lymphocytes T CD4+ et les lymphocytes T CD8+ dans la rate, les ganglions lymphatiques, le foie, le VAT (tissu adipeux viscéral) et le côlon. d, Parcelles représentatives de cytométrie en flux des sous-ensembles CD4+ et CD8+ dans le thymus (panneau supérieur) et la rate (panneau inférieur) de souris Altref/f et Altref/f Cd4Cre (âgées de 2 mois ; n = 3). e, Analyse statistique du pourcentage de différents sous-ensembles de lymphocytes T dans le thymus et la rate de jeunes souris Altref/f et Altref/f Cd4Cre comme dans d. Test t bilatéral. f, le niveau relatif d'Altre et de ses gènes voisins Igf1r, Pgpep1l et Fam169b a été analysé par qRT-PCR dans des cellules Treg de souris Altref/f et Altref/f Cd4Cre (n = 4). Test t bilatéral. g, Analyse statistique du pourcentage de cellules CD45+CD4+CD25+Foxp3+ Treg dans le thymus, la rate, le foie et le VAT des souris Altref/f et Altref/f Cd4Cre (âgées de 2 mois ; Altref/f, n = 5 ; Altref/f Cd4Cre, n = 6). Test t bilatéral. h, Les niveaux relatifs d'Il10, Pdcd1, Ctla4 et Il2ra ont été analysés par qRT-PCR dans des cellules Treg de jeunes souris Altref/f et Altref/f Cd4Cre (âgées de 2 mois ; n = 4). Test t bilatéral. Les données sont moyennes ± sd NS, non significatives.

Données source

a, parcelles de cytométrie en flux représentatives de la différenciation des lymphocytes T naïfs en sous-ensembles effecteurs Treg (n = 3 cellules biologiquement indépendantes) et Th17 (n = 4 cellules biologiquement indépendantes). b, Analyse statistique de la fréquence pour la population fermée comme dans a. Test t bilatéral. Les données sont moyennes ± sd c, cytométrie en flux représentative (panneau de gauche) et analyse statistique (panneau de droite) de la suppression de la prolifération des lymphocytes T naïfs médiée par les cellules Treg, déterminée par cytométrie en flux à l'aide de la dilution CellTrace Violet, pour les cellules Treg périphériques (pool de ganglions spléniques et lymphatiques) isolées de souris Altref/f et Altref/f Cd4Cre (âgées de 2 mois ; n = 3) et co-cultivées avec des cellules T naïves WT aux ratios indiqués, bidirectionnelles ANOVA. Les données sont moyennes ± sd d, score EAE des souris Altref/f et Altref/f Cd4Cre (âgées de 2 mois ; Altref/f, n = 9 ; Altref/f Cd4Cre, n = 10), ANOVA à deux voies. Les données sont moyennes ± sem e, analyse de la taille de la tumeur des souris Altref/f et Altref/f Cd4Cre (âgées de 2 mois ; n = 7), test Mann-Whitney U bilatéral. Les données sont moyennes ± sem f, changements de poids corporel après le transfert adoptif de cellules T naïves CD45RBhi et de cellules Treg dans des souris hôtes Rag2-/- (n = 5), ANOVA à deux voies. Cellules Treg isolées de jeunes souris Altref/f et Altref/f Cd4Cre (âgées de 2 mois). Les données sont moyennes ± sd NS, non significatives.

Données source

a, Niveau relatif d'Altre dans les Tregs isolés de plusieurs tissus (rate, foie, côlon et VAT) chez des souris âgées de 8 semaines (n = 3). b, Niveau relatif d'Altre dans les Tregs isolés de plusieurs tissus (rate, foie, côlon et VAT) chez des souris âgées de 6 mois (n = 3). c, Niveau relatif d'Altre dans les Tregs isolés de plusieurs tissus (rate, foie, côlon et VAT) chez des souris âgées de 14 mois (n = 3). Les données sont moyennes ± sd

Données source

a, Changements de poids corporel après transfert adoptif de lymphocytes T naïfs CD45RBhi et de Tregs dans des souris hôtes Rag2−/− (n = 6), ANOVA à deux voies. Les Tregs ont été isolés à partir de jeunes souris Altre-WT et Altre-KO (âgées de 2 mois). b, Le niveau relatif des gènes voisins d'Altre Igf1r, Pgpep1l et Fam169b a été analysé par qRT-PCR dans des Tregs de jeunes souris Altre-WT et Altre-KO (âgées de 2 mois ; n = 3). Test t bilatéral. c, Le niveau relatif des gènes voisins d'Altre Igf1r, Pgpep1l et Fam169b a été analysé par qRT-PCR dans des Tregs de souris âgées Altre-WT et Altre-KO (14 mois ; n = 4). Test t bilatéral. Les données sont moyennes ± sd NS, non significatives.

Données source

a, Parcelles représentatives de cytométrie en flux de la coloration CD44 et CD62L dans les lymphocytes T CD4 + hépatiques isolés de souris Altre-WT et Altre-KO (âgées de 14 mois). b, Analyse statistique du pourcentage de sous-ensembles CD62L + CD44 -, CD62L + CD44 + et CD62L - CD44 + dans les lymphocytes T CD4 + dans le foie de souris âgées Altre-WT et Altre-KO (n = 6) comme dans a. Test t bilatéral. c, Parcelles représentatives de cytométrie en flux de la coloration CD44 et CD62L dans les lymphocytes T CD8 + hépatiques isolés de souris Altre-WT et Altre-KO (âgées de 14 mois). d, Analyse statistique du pourcentage de sous-ensembles CD62L + CD44 -, CD62L + CD44 + et CD62L - CD44 + dans les lymphocytes T CD8 + dans le foie de souris âgées Altre-WT et Altre-KO (n = 6) comme dans c. Test t bilatéral. e, Analyse statistique du pourcentage de lymphocytes T CD45 + CD4 + dans la rate, le foie et le VAT de souris Altre-WT et Altre-KO (âgées de 14 mois ; n = 6). Test t bilatéral. f, Analyse statistique du pourcentage de lymphocytes T CD45 + CD8 + dans la rate (n = 6), le foie (n = 6) et le VAT (n = 5) chez les souris âgées Altre-WT et Altre-KO (14 mois). Test t bilatéral. g, Analyse statistique du pourcentage de lymphocytes T CD45+ γδ dans la rate (Altre-WT, n = 6 ; Altre-KO, n = 6), le foie (Altre-WT, n = 5 ; Altre-KO, n = 6) et VAT (Altre-WT, n = 4 ; Altre-KO, n = 4) de souris âgées (14 mois). Test t bilatéral. Les données sont moyennes ± sd NS, non significatives.

Données source

a, Analyse statistique du pourcentage d'IFN-γ+ dans les lymphocytes T CD45+CD4+ dans la rate (Altre-WT, n=6 ; Altre-KO, n=5) et le foie (Altre-WT, n=6 ; Altre-KO, n=6) de souris âgées (14 mois). Test t bilatéral. b, Analyse statistique du pourcentage d'IFN-γ+ dans les lymphocytes T CD45+CD8+ dans la rate (Altre-WT, n=6 ; Altre-KO, n=5) et le foie (Altre-WT, n=6 ; Altre-KO, n=6) de souris âgées (14 mois). Test t bilatéral. c, Analyse statistique du pourcentage d'IL-17A+ dans les lymphocytes T CD45+CD4+ de la rate (n=6) et du foie (n=5) de souris Altre-WT et Altre-KO (âgées de 14 mois). Test t bilatéral. d, Analyse statistique du pourcentage d'IL-17A+ dans les lymphocytes T CD45+CD8+ dans la rate (Altre-WT, n=4 ; Altre-KO, n=6) et le foie (Altre-WT, n=4 ; Altre-KO, n=4) de souris âgées (14 mois). Test t bilatéral. Les données sont moyennes ± sd NS, non significatives.

Données source

a, Parcelles représentatives de cytométrie en flux de Tregs Altre-KO âgés (n = 6), de Tregs Altre-KO âgés infectés par NC (n = 3) et de vecteurs de lentivirus de surexpression d'Altre de souris (n = 3), puis ont effectué une analyse du potentiel de membrane mitochondriale (MMP) en utilisant le colorant fluorescent cationique JC-10. Des cellules Treg ont été isolées à partir de souris Altre-KO (âgées de 14 mois). b, analyse statistique de l'intensité de fluorescence moyenne (MFI) de JC-10 dans des Tregs Altre-KO âgés, des Tregs Altre-KO âgés infectés par un contrôle négatif (NC) et des vecteurs de lentivirus de surexpression d'Altre comme dans a. Test t bilatéral. Les données sont moyennes ± sd

Données source

a, Hématoxyline représentative et éosine (H&E) et foies colorés à l'huile de souris Altre-WT et Altre-KO avec le régime riche en graisses pendant 8 mois. Circline indique une zone d'infiltration typique. b, Quantification des scores histologiques correspondants basés sur la coloration au rouge huileux (n = 13). Barre d'échelle, 25 μm. Test t bilatéral. c, Analyse statistique de la fréquence de l'apoptose cellulaire précoce chez les jeunes Tregs co-cultivés avec de la phosphatidyléthanolamine (PE 18:0/20:4) (n = 4 cellules biologiquement indépendantes). Test t bilatéral. d, Analyse statistique de la fréquence de l'apoptose cellulaire précoce chez les jeunes Tregs co-cultivés avec du polycarbonate (PC 16:0/20:4) (n = 4 cellules biologiquement indépendantes). Test t bilatéral. e, Analyse statistique de la fréquence de l'apoptose cellulaire précoce chez les jeunes Tregs co-cultivés avec du polycarbonate (PC 18:0/20:4) (n = 4 cellules biologiquement indépendantes). Test t bilatéral. f, Le niveau relatif de YY1 a été analysé par qRT-PCR dans des Tregs infectés par des vecteurs de lentivirus de contrôle négatif (NC), YY1-sgRNA1, YY1-sgRNA2 et YY1-sgRNA3. Les Tregs ont été isolés à partir de souris WT (âgées de 2 mois ; n = 3). Test t bilatéral. Les données sont moyennes ± sd NS, non significatives.

Données source

Autres séquences d'isoformes issues du séquençage Nanopore.

Tableau supplémentaire 1

Tableau supplémentaire 2

Données sources statistiques.

Données sources statistiques.

Données sources statistiques.

Données sources statistiques.

Données sources statistiques.

Western blots non traités.

Données sources statistiques.

Données sources statistiques.

Données sources statistiques.

Données sources statistiques.

Données sources statistiques.

Données sources statistiques.

Données sources statistiques.

Données sources statistiques.

Données sources statistiques.

Données sources statistiques.

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Réimpressions et autorisations

Ding, C., Yu, Z., Sefik, E. et al. Un long ARN non codant spécifique aux Treg maintient l'homéostasie immuno-métabolique dans le foie vieillissant. Nat Vieillissement (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00428-8

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Reçu : 27 juillet 2022

Accepté : 28 avril 2023

Publié: 05 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s43587-023-00428-8

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